Un primo studio di fase 1 sull'uomo di SY-4798 in pazienti con tumore solido avanzato

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina, età ≥ 18 anni al momento dello screening.
2. Il performance status (PS) dell'Eastern Collaboration Oncology Group (ECOG) ha ottenuto un punteggio di 0-1.
3. Parte di escalation: i pazienti devono avere un tumore solido avanzato confermato istologicamente o citologicamente, refrattario o inappropriato in questa fase alle terapie standard o per il quale non esiste una terapia standard. In questa parte, sono preferiti i pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) e punteggio Child-Pugh ≤7.
4. Parte di espansione: i pazienti devono avere un tumore solido istologico o citologico confermato e FGF19 IHC+ avanzato (i pazienti con HCC devono avere un punteggio Child-Pugh ≤7), refrattario o inappropriato in questa fase alle terapie standard o per il quale non esiste una terapia standard .
5. Aspettativa di vita stimata ≥ 12 settimane.
6. Deve avere almeno una lesione valutabile nella parte di aumento della dose e una lesione misurabile nella parte di espansione della dose secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1;

7. Adeguata funzione d'organo come definita di seguito:

   Funzione epatica

   Bilirubina sierica totale (TBIL) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN); Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 3 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche dimostrabili, o ≤ 5 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche/nei pazienti con HCC.

   Funzione del midollo osseo (nessuna trasfusione di sangue o trattamento con stimolatore ematopoietico entro 14 giorni)

   Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; Conta piastrinica (PLT) ≥ 75×109/L; Emoglobina (Hb) ≥ 85 g/L

   Funzione renale

   Clearance della creatinina ≥ 45 ml/min.

   Funzione di coagulazione

   Rapporto standardizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 volte ULN.

8. Le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento sperimentale, i pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile devono essere disposti ad astenersi completamente o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo appropriato durante l'intera durata dello studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
9. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato e seguire le procedure del protocollo e rispettare i requisiti della visita di follow-up.

Criteri di esclusione:

Sono esclusi i pazienti con una delle seguenti condizioni:

1. Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia, radioterapia, terapia biologica, terapia endocrina, immunoterapia e altri trattamenti antitumorali entro 4 settimane prima della prima somministrazione, ad eccezione di quanto segue: Nitrosourea o mitomicina C sono state assunte entro 6 settimane prima della prima somministrazione; Fluoropirimidine orali e farmaci mirati a piccole molecole entro 2 settimane o 5 emivite del farmaco (qualunque sia più lungo) prima della prima somministrazione; Le specialità medicinali cinesi con indicazioni antitumorali sono state ricevute entro 2 settimane prima della prima somministrazione.
2. - Ricevuto altri farmaci o trattamenti sperimentali non commercializzati entro 4 settimane prima della prima somministrazione.
3. - Ha subito un intervento chirurgico importante agli organi (esclusa la biopsia con ago) o ha subito traumi significativi nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione.
4. Hanno ricevuto il trattamento di FGFR4 inibitori selettivi o pan-FGFR.
5. Gli effetti avversi della precedente terapia antitumorale non sono tornati al grado CTCAE 5.0 ≤1 (ad eccezione delle tossicità che lo sperimentatore ha ritenuto non presentare rischi per la sicurezza, come alopecia, neurotossicità periferica di grado 2 e ipotiroidismo stabile con terapia ormonale sostitutiva).
6. Pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale o metastasi meningee con sintomi clinici o altre prove indicano che la metastasi del sistema nervoso centrale o le metastasi meningee del paziente non è stata controllata e coloro che sono giudicati dagli investigatori non idonei per l'inclusione.
7. Pazienti con infezione attiva che necessitano di una terapia antinfettiva sistematica.
8. Storia di immunodeficienza, incluso test anticorpale HIV positivo.
9. Epatite B attiva (HBV-DNA > 103 copie/ml o 200 UI/ml; HBV-DNA > 104 copie/ml o 2000 UI/ml per i pazienti con HCC), sono consentite terapie antivirali ad eccezione dell'interferone. Infezione da virus dell'epatite C (HCV-RNA >ULN).
10. Una storia di gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, inclusi ma non limitati a: gravi anomalie del ritmo cardiaco e della conduzione, come aritmie ventricolari e blocco atrioventricolare di grado II-III che richiedono un intervento clinico; Intervallo QT più lungo a riposo (QTc > 480 msec) ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG); Sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia, dissezione aortica, ictus o altri eventi cardiovascolari e cerebrovascolari di grado 3 o superiore si sono verificati entro 6 mesi prima della prima somministrazione; Insufficienza cardiaca con valutazione della funzione cardiaca della New York Heart Association (NYHA) ≥ II o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%; Ipertensione clinicamente incontrollata.
11. Versamento incontrollato nel terzo spazio, non adatto per l'ingresso come determinato dall'investigatore.
12. Il paziente ha utilizzato potenti inibitori o potenti induttori del CYP3A4 entro 7 giorni prima dell'arruolamento.
13. Incapace di deglutire o condizioni che compromettono gravemente l'assorbimento gastrointestinale secondo il giudizio dello sperimentatore.
14. Dipendenza nota da alcol o droghe.
15. Pazienti con disturbi mentali o scarsa compliance.
16. Individui in gravidanza e/o in allattamento.
17. Lo sperimentatore ha ritenuto che i soggetti avessero una storia di altre gravi malattie sistemiche o altri motivi che li rendessero inadatti allo studio.