Pierwsze u ludzi badanie fazy 1 SY-4798 u pacjentów z zaawansowanym guzem litym

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyzna lub kobieta, wiek ≥ 18 lat w momencie badania przesiewowego.
2. Stan sprawności (PS) Eastern Collaboration Oncology Group (ECOG) uzyskał wynik 0-1.
3. Część dotycząca eskalacji: Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie zaawansowanego guza litego, który na tym etapie jest oporny lub nieodpowiedni dla standardowych terapii lub dla którego nie istnieje standardowa terapia. W tej części preferowani są pacjenci z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC) i punktacją Child-Pugh ≤7.
4. Część rozszerzająca: Pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego i zaawansowanego guza litego FGF19 IHC+ (pacjenci z HCC powinni mieć ≤7 punktów w skali Child-Pugh), który jest oporny na standardowe terapie lub nieodpowiedni na tym etapie lub dla którego nie istnieje standardowa terapia .
5. Szacunkowa długość życia ≥ 12 tygodni.
6. Musi mieć co najmniej jedną dającą się ocenić zmianę w części zwiększającej dawkę i jedną mierzalną zmianę w części zwiększającej dawkę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1;

7. Odpowiednia funkcja narządów zgodnie z poniższą definicją:

   Czynność wątroby

   Całkowita bilirubina w surowicy (TBIL) ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN); Transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 3-krotna GGN, jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub ≤ 5-krotna GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby/u pacjentów z HCC.

   Czynność szpiku kostnego (brak transfuzji krwi lub leczenia stymulatorami krwiotwórczymi w ciągu 14 dni)

   Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; liczba płytek krwi (PLT) ≥ 75×109/l; Hemoglobina (Hb) ≥ 85 g/l

   Czynność nerek

   Klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min.

   Funkcja krzepnięcia

   Międzynarodowy współczynnik standaryzowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 razy GGN.

8. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego, pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić wolę całkowitej abstynencji lub zgody na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce badanego leku.
9. Chęć i zdolność do wyrażenia świadomej zgody i postępowania zgodnie z procedurami protokołu, a także przestrzegania wymogów dotyczących wizyt kontrolnych.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci z którymkolwiek z poniższych są wykluczeni:

1. Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię, radioterapię, terapię biologiczną, terapię hormonalną, immunoterapię i inne leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem, z wyjątkiem następujących: nitrozomocznik lub mitomycynę C podano w ciągu 6 tygodni przed pierwszym podaniem; Doustne fluoropirymidyny i drobnocząsteczkowe leki celowane w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszym podaniem; Chińskie leki firmowe ze wskazaniami przeciwnowotworowymi otrzymano w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem.
2. Otrzymał inne niesprzedane eksperymentalne leki lub leczenie w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem.
3. Przeszli poważną operację narządów (z wyłączeniem biopsji igłowej) lub mieli poważny uraz w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem.
4. Otrzymał leczenie selektywnymi inhibitorami FGFR4 lub pan-FGFR.
5. Działania niepożądane wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej nie powróciły do ​​stopnia ≤1 wg CTCAE 5.0 (z wyjątkiem toksyczności, którą badacz ocenił jako nie zagrażającą bezpieczeństwu, takiej jak łysienie, neurotoksyczność obwodowa stopnia 2 i stabilna niedoczynność tarczycy po hormonalnej terapii zastępczej).
6. Pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego lub przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych z objawami klinicznymi lub innymi dowodami wskazującymi na to, że przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego lub przerzuty do opon mózgowych pacjenta nie były kontrolowane, oraz ci, których badacze uznali za nienadających się do włączenia.
7. Pacjenci z czynną infekcją, którzy wymagają systematycznej terapii przeciwinfekcyjnej.
8. Historia niedoboru odporności, w tym dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko HIV.
9. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV-DNA > 103 kopii/ml lub 200 IU/ ml; HBV-DNA > 104 kopii/ml lub 2000 IU/ ml dla chorych na HCC), dozwolone są terapie przeciwwirusowe z wyjątkiem interferonu. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV-RNA > GGN).
10. Historia poważnych chorób sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych, w tym między innymi: ciężkie zaburzenia rytmu serca i przewodzenia, takie jak arytmie komorowe i blok przedsionkowo-komorowy stopnia II-III wymagające interwencji klinicznej; Dłuższy odstęp QT w spoczynku (QTc > 480 ms) uzyskany z 3 elektrokardiogramów (EKG); Ostry zespół wieńcowy, zastoinowa niewydolność serca, rozwarstwienie aorty, udar lub inne zdarzenia sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe stopnia 3. lub wyższego wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem; Niewydolność serca według New York Heart Association (NYHA) Ocena czynności serca ≥ II lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%; Klinicznie niekontrolowane nadciśnienie tętnicze.
11. Niekontrolowany wysięk w trzeciej przestrzeni, według badacza nie nadaje się do wejścia.
12. Pacjent stosował silne inhibitory lub silne induktory CYP3A4 w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania.
13. Niezdolność do połykania lub stany, które w ocenie badacza poważnie wpływają na wchłanianie z przewodu pokarmowego.
14. Znane uzależnienie od alkoholu lub narkotyków.
15. Pacjenci z zaburzeniami psychicznymi lub słabą zgodnością.
16. Osoby w ciąży i/lub karmiące piersią.
17. Badacz uznał, że osoby badane miały historię innych poważnych chorób ogólnoustrojowych lub inne przyczyny, które czyniły ich nieodpowiednimi do badania.