Une première étude humaine de phase 1 sur le SY-4798 chez des patients atteints d'une tumeur solide avancée

Critère d'intégration:

1. Homme ou femme, âge ≥ 18 ans au moment du dépistage.
2. L'état de performance (EP) de l'Eastern Collaboration Oncology Group (ECOG) a obtenu un score de 0-1.
3. Partie d'escalade : les patients doivent avoir une tumeur solide avancée confirmée histologiquement ou cytologiquement, qui est réfractaire ou inappropriée à ce stade aux thérapies standard ou pour laquelle aucune thérapie standard n'existe. Dans cette partie, les patients avec un carcinome hépatocellulaire (CHC) et des scores de Child-Pugh ≤7 sont privilégiés.
4. Partie d'expansion : les patients doivent avoir une tumeur solide avancée confirmée histologiquement ou cytologiquement et FGF19 IHC+ (les patients atteints de CHC doivent avoir un score de Child-Pugh ≤ 7), réfractaire ou inappropriée à ce stade aux thérapies standard ou pour laquelle il n'existe pas de thérapie standard .
5. Espérance de vie estimée ≥ 12 semaines.
6. Doit avoir au moins une lésion évaluable dans la partie d'augmentation de dose et une lésion mesurable dans la partie d'expansion de dose selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1 ;

7. Fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous :

   Fonction hépatique

   Bilirubine sérique totale (TBIL) ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ; Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 3 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques démontrables, ou ≤ 5 fois la LSN en présence de métastases hépatiques/chez les patients atteints de CHC.

   Fonction de la moelle osseuse (pas de transfusion sanguine ou de traitement par stimulateur hématopoïétique dans les 14 jours)

   Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L ; Numération plaquettaire (PLT) ≥ 75×109/L ; Hémoglobine (Hb) ≥ 85 g/L

   Fonction rénale

   Clairance de la créatinine ≥ 45 mL/min.

   Fonction de coagulation

   Rapport standardisé international (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 fois la LSN.

8. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement d'essai, les hommes et les femmes en âge de procréer doivent être disposés à s'abstenir complètement ou accepter d'utiliser une méthode de contraception appropriée pendant toute la durée de l'étude et pour au moins 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
9. Volonté et capacité à donner un consentement éclairé et à suivre les procédures du protocole, et à se conformer aux exigences des visites de suivi.

Critère d'exclusion:

Les patients présentant l'un des éléments suivants sont exclus :

1. Patients ayant reçu une chimiothérapie, une radiothérapie, une thérapie biologique, une hormonothérapie, une immunothérapie et un autre traitement antitumoral dans les 4 semaines précédant la première administration, à l'exception des cas suivants : la nitrosourée ou la mitomycine C a été reçue dans les 6 semaines précédant la première administration ; Fluoropyrimidines orales et médicaments ciblés à petites molécules dans les 2 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant la première administration ; Les spécialités chinoises ayant des indications anti-tumorales ont été reçues dans les 2 semaines précédant la première administration.
2. A reçu d'autres médicaments ou traitements expérimentaux non commercialisés dans les 4 semaines précédant la première administration.
3. Avoir subi une chirurgie d'un organe majeur (à l'exclusion de la biopsie à l'aiguille) ou avoir subi un traumatisme important dans les 4 semaines précédant la première administration.
4. Avoir reçu le traitement des inhibiteurs sélectifs du FGFR4 ou pan-FGFR.
5. Les effets indésirables d'un traitement antitumoral antérieur n'ont pas récupéré à un grade CTCAE 5.0 ≤ 1 (à l'exception des toxicités que l'investigateur a jugées sans risque pour la sécurité, telles que l'alopécie, la neurotoxicité périphérique de grade 2 et l'hypothyroïdie stable avec hormonothérapie substitutive).
6. Patients présentant des métastases du système nerveux central ou des métastases méningées avec des symptômes cliniques, ou d'autres preuves indiquent que la métastase du système nerveux central ou la métastase méningée du patient n'a pas été contrôlée, et ceux qui sont jugés par les investigateurs comme ne pouvant être inclus.
7. Patients avec une infection active qui ont besoin d'un traitement anti-infectieux systématique.
8. Antécédents d'immunodéficience, y compris test d'anticorps anti-VIH positif.
9. Hépatite B active (ADN du VHB > 103 copies/mL ou 200 UI/mL ; ADN du VHB > 104 copies/mL ou 2000 UI/mL pour les patients atteints de CHC), les thérapies antivirales à l'exception de l'interféron sont autorisées. Infection par le virus de l'hépatite C (ARN-VHC > LSN).
10. Antécédents de maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves, y compris, mais sans s'y limiter : anomalies graves du rythme cardiaque et de la conduction, telles que des arythmies ventriculaires et un bloc auriculo-ventriculaire de degré II-III nécessitant une intervention clinique ; Intervalle QT plus long au repos (QTc > 480 msec) obtenu à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) ; Un syndrome coronarien aigu, une insuffisance cardiaque congestive, une dissection aortique, un accident vasculaire cérébral ou d'autres événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires de grade 3 ou plus sont survenus dans les 6 mois précédant la première administration ; Insuffisance cardiaque selon la New York Heart Association (NYHA) Évaluation de la fonction cardiaque ≥ II ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ; Hypertension cliniquement non contrôlée.
11. Épanchement incontrôlé dans le troisième espace, non adapté à l'entrée tel que déterminé par l'investigateur.
12. Le patient a utilisé des inhibiteurs puissants ou des inducteurs puissants du CYP3A4 dans les 7 jours précédant l'inscription.
13. Incapable d'avaler ou conditions qui affectent sérieusement l'absorption gastro-intestinale, selon le jugement de l'investigateur.
14. Dépendance connue à l'alcool ou aux drogues.
15. Patients souffrant de troubles mentaux ou d'une mauvaise observance.
16. Personnes enceintes et/ou allaitantes.
17. L'investigateur a considéré que les sujets avaient des antécédents d'autres maladies systémiques graves ou d'autres raisons les rendant inaptes à l'étude.