Первое исследование фазы 1 SY-4798 на людях у пациентов с прогрессирующей солидной опухолью

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина, возраст ≥ 18 лет на момент скрининга.
2. Статус эффективности (PS) Восточной коллаборационной онкологической группы (ECOG) составил 0–1.
3. Эскалация: пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную распространенную солидную опухоль, рефрактерную или неподходящую на данной стадии для стандартной терапии или для которой не существует стандартной терапии. В этой части предпочтение отдается пациентам с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) и оценкой по шкале Чайлд-Пью ≤7.
4. Расширенная часть: пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную и распространенную солидную опухоль FGF19 IHC+ (пациенты с ГЦК должны иметь балл по шкале Чайлд-Пью ≤7), рефрактерную или неподходящую на этой стадии для стандартной терапии или для которой не существует стандартной терапии. .
5. Расчетная продолжительность жизни ≥ 12 недель.
6. Должно быть по крайней мере одно оцениваемое поражение в части повышения дозы и одно измеримое поражение в части увеличения дозы в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1;

7. Адекватная функция органа, как определено ниже:

   Функция печени

   Общий билирубин сыворотки (ТБИЛ) ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН); Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 3 раза выше ВГН, если нет явных метастазов в печени, или ≤ 5 раз выше ВГН при наличии метастазов в печени/ у пациентов с ГЦК.

   Функция костного мозга (без переливания крови или лечения стимуляторами кроветворения в течение 14 дней)

   Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л; Количество тромбоцитов (PLT) ≥ 75×109/л; Гемоглобин (Hb) ≥ 85 г/л

   Почечная функция

   Клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин.

   Коагуляционная функция

   Международное стандартизированное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 раза выше ВГН.

8. Пациенты женского пола с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала пробного лечения, пациенты мужского и женского пола детородного возраста должны быть готовы полностью воздержаться или согласиться на использование соответствующего метода контрацепции в течение всего периода исследования и в течение по крайней мере через 3 месяца после последней дозы исследуемого препарата.
9. Готовность и способность дать информированное согласие и следовать протокольным процедурам, а также соблюдать требования о последующем посещении.

Критерий исключения:

Исключаются пациенты с любым из следующего:

1. Пациенты, получавшие химиотерапию, лучевую терапию, биологическую терапию, эндокринную терапию, иммунотерапию и другое противоопухолевое лечение в течение 4 недель до первого введения, за исключением следующего: Нитромочевина или митомицин С получали в течение 6 недель до первого введения; Пероральные фторпиримидины и низкомолекулярные таргетные препараты в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до первого введения; Китайские патентованные препараты с противоопухолевыми показаниями были получены в течение 2 недель до первого введения.
2. Получал другие непродаваемые исследуемые препараты или лечение в течение 4 недель до первого введения.
3. Перенесли обширную операцию на органе (за исключением биопсии иглой) или перенесли серьезную травму в течение 4 недель до первого введения.
4. Получили лечение селективными ингибиторами FGFR4 или пан-FGFR.
5. Побочные эффекты предыдущей противоопухолевой терапии не уменьшились до степени ≤1 по шкале CTCAE 5.0 (за исключением токсичности, которую исследователь счел не представляющей риска для безопасности, такой как алопеция, периферическая нейротоксичность 2 степени и стабильный гипотиреоз при заместительной гормональной терапии).
6. Пациенты с метастазами в центральную нервную систему или менингеальные метастазы с клиническими симптомами или другими данными, указывающими на то, что метастазы в центральную нервную систему пациента или менингеальные метастазы не контролируются, и те, кого исследователи считают непригодными для включения.
7. Пациенты с активной инфекцией, нуждающиеся в систематической противоинфекционной терапии.
8. Иммунодефицит в анамнезе, в том числе положительный тест на антитела к ВИЧ.
9. Активный гепатит В (HBV-ДНК > 103 копий/мл или 200 МЕ/мл; HBV-ДНК > 104 копий/мл или 2000 МЕ/мл для пациентов с ГЦК), противовирусная терапия, кроме интерферона, разрешена. Инфекция, вызванная вирусом гепатита С (РНК ВГС > ВГН).
10. Серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего: тяжелые нарушения сердечного ритма и проводимости, такие как желудочковые аритмии и атриовентрикулярная блокада II-III степени, требующая клинического вмешательства; Более длинный интервал QT в покое (QTc> 480 мс), полученный из 3 электрокардиограмм (ЭКГ); Острый коронарный синдром, застойная сердечная недостаточность, расслоение аорты, инсульт или другие сердечно-сосудистые и цереброваскулярные события 3 степени или выше произошли в течение 6 месяцев до первого введения; Сердечная недостаточность по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) Оценка функции сердца ≥ II или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%; Клинически неконтролируемая артериальная гипертензия.
11. Неконтролируемый выпот в третьем пространстве, не подходящий для входа, как определил исследователь.
12. Пациент использовал мощные ингибиторы или мощные индукторы CYP3A4 в течение 7 дней до включения в исследование.
13. Неспособность глотать или состояния, серьезно влияющие на всасывание в желудочно-кишечном тракте по оценке исследователя.
14. Известная алкогольная или наркотическая зависимость.
15. Пациенты с психическими расстройствами или плохой комплаентностью.
16. Беременные и/или кормящие лица.
17. Исследователь посчитал, что у испытуемых в анамнезе были другие серьезные системные заболевания или другие причины, делавшие их непригодными для исследования.