En första-i-människa, fas 1-studie av SY-4798 hos patienter med avancerad solid tumör

Inklusionskriterier:

1. Man eller kvinna, ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för screening.
2. Eastern Collaboration Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) med 0-1.
3. Upptrappningsdel: Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad avancerad solid tumör, som är refraktär eller olämplig i detta skede för standardterapier eller för vilka det inte finns någon standardterapi. I denna del föredras patienter med hepatocellulärt karcinom (HCC) och Child-Pugh-poäng på ≤7.
4. Expansionsdel: Patienterna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftade och FGF19 IHC+ avancerad solid tumör (patienter med HCC bör ha Child-Pugh-poäng på ≤7), vilket är refraktärt eller olämpligt i detta skede för standardterapier eller för vilka ingen standardterapi existerar .
5. Beräknad förväntad livslängd ≥ 12 veckor.
6. Måste ha minst en bedömbar lesion i dosökningsdelen och en mätbar lesion i dosexpansionsdelen per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1;

7. Adekvat organfunktion enligt definitionen nedan:

   Leverfunktion

   Totalt serumbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 gånger övre normalgräns (ULN); Aspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALAT) ≤ 3 gånger ULN om inga påvisbara levermetastaser, eller ≤ 5 gånger ULN i närvaro av levermetastaser/ hos HCC-patienter.

   Benmärgsfunktion (ingen blodtransfusion eller behandling med hematopoetisk stimulator inom 14 dagar)

   Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; Antal trombocyter (PLT) ≥ 75×109/L; Hemoglobin (Hb) ≥ 85 g/L

   Njurfunktion

   Kreatininclearance ≥ 45 ml/min.

   Koagulationsfunktion

   Internationellt standardiserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 gånger ULN.

8. Kvinnliga patienter med reproduktionspotential måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar innan försöksbehandling påbörjas, manliga och kvinnliga patienter i fertil ålder måste vara villiga att helt avstå eller gå med på att använda en lämplig preventivmetod under hela studiens varaktighet och för minst 3 månader efter den sista dosen av studiemedicin.
9. Vilja och förmåga att ge informerat samtycke och följa protokollsprocedurer och följa krav på uppföljningsbesök.

Exklusions kriterier:

Patienter med något av följande exkluderas:

1. Patienter som fick kemoterapi, strålbehandling, biologisk terapi, endokrin terapi, immunterapi och annan antitumörbehandling inom 4 veckor före den första administreringen, förutom följande: Nitrosourea eller mitomycin C erhölls inom 6 veckor före den första administreringen; Orala fluoropyrimidiner och småmolekylära läkemedel inom 2 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) före den första administreringen; Kinesiska patentskyddade läkemedel med antitumörindikationer erhölls inom 2 veckor före den första administreringen.
2. Fick andra omarknadsförda prövningsläkemedel eller behandlingar inom 4 veckor före den första administreringen.
3. Har genomgått större organkirurgi (exklusive nålbiopsi) eller haft betydande trauma inom 4 veckor före den första administreringen.
4. Har fått behandling av FGFR4-selektiva eller pan-FGFR-hämmare.
5. Biverkningar av tidigare antitumörbehandling har inte återhämtat sig till CTCAE 5.0 grad ≤1 (förutom toxiciteter som utredaren bedömde som ingen säkerhetsrisk, såsom alopeci, grad 2 perifer neurotoxicitet och stabil hypotyreos med hormonersättningsterapi).
6. Patienter med metastaser i centrala nervsystemet eller meningeala metastaser med kliniska symtom, eller andra bevis tyder på att patientens centrala nervsystemsmetastaser eller meningeala metastaser inte har kontrollerats, och de som av utredarna bedöms vara olämpliga för inkludering.
7. Patienter med aktiv infektion som behöver systematisk anti-infektionsbehandling.
8. Historik av immunbrist, inklusive positivt HIV-antikroppstest.
9. Aktiv hepatit B (HBV-DNA > 103 kopior/ml eller 200 IE/ml; HBV-DNA > 104 kopior/ml eller 2000 IE/ml för patienter med HCC), antivirala terapier utom interferon är tillåtna. Hepatit C-virusinfektion (HCV-RNA >ULN).
10. En historia av allvarliga kardiovaskulära och cerebrovaskulära sjukdomar, inklusive men inte begränsat till: Allvarliga hjärtrytm- och överledningsavvikelser, såsom ventrikulära arytmier och grad II-III atrioventrikulär blockering som kräver klinisk intervention; Längre QT-intervall i vila (QTc > 480 msek) erhållet från 3 elektrokardiogram (EKG); Akut kranskärlssyndrom, kongestiv hjärtsvikt, aortadissektion, stroke eller andra kardiovaskulära och cerebrovaskulära händelser av grad 3 eller högre inträffade inom 6 månader före första administrering; Hjärtsvikt med New York Heart Association (NYHA) Heart function rating ≥ II eller vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %; Kliniskt okontrollerad hypertoni.
11. Okontrollerad utgjutning i det tredje utrymmet, inte lämpligt för inträde enligt utredarens bedömning.
12. Patienten använde potenta CYP3A4-hämmare eller potenta inducerare inom 7 dagar före inskrivning.
13. Kan inte svälja eller tillstånd som allvarligt påverkar gastrointestinal absorption enligt utredarens bedömning.
14. Känt alkohol- eller drogberoende.
15. Patienter med psykiska störningar eller dålig följsamhet.
16. Gravida och/eller ammande individer.
17. Utredaren ansåg att försökspersonerna hade en historia av andra allvarliga systemsjukdomar eller andra orsaker som gjorde dem olämpliga för studien.