Um estudo de fase 1, o primeiro em humanos, do SY-4798 em pacientes com tumor sólido avançado

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher, idade ≥ 18 anos no momento da triagem.
2. Status de desempenho (PS) do Eastern Collaboration Oncology Group (ECOG) com pontuação de 0-1.
3. Parte de escalonamento: Os pacientes devem ter tumor sólido avançado histológico ou citológico confirmado, que é refratário ou inapropriado neste estágio para terapias padrão ou para o qual não existe terapia padrão. Nesta parte, os pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC) e escores de Child-Pugh ≤7 são os preferidos.
4. Parte de expansão: Os pacientes devem ter tumor sólido avançado histológico ou citológico e FGF19 IHC+ (pacientes com CHC devem ter escores de Child-Pugh ≤7), que é refratário ou inapropriado neste estágio para terapias padrão ou para o qual não existe terapia padrão .
5. Expectativa de vida estimada ≥ 12 semanas.
6. Deve ter pelo menos uma lesão avaliável na parte de escalonamento de dose e uma lesão mensurável na parte de expansão de dose por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1;

7. Função adequada do órgão, conforme definido abaixo:

   função hepática

   Bilirrubina sérica total (TBIL) ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN); Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 3 vezes LSN se não houver metástases hepáticas demonstráveis, ou ≤ 5 vezes LSN na presença de metástases hepáticas/em pacientes com CHC.

   Função da medula óssea (sem transfusão de sangue ou tratamento com estimulador hematopoiético em 14 dias)

   Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 x 109/L; Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 75×109/L; Hemoglobina (Hb) ≥ 85 g/L

   Função renal

   Depuração de creatinina ≥ 45 mL/min.

   função de coagulação

   Razão padronizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 vezes o LSN.

8. Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes do início do tratamento experimental, pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a abster-se completamente ou concordar em usar um método contraceptivo apropriado durante toda a duração do estudo e por pelo menos 3 meses após a última dose da medicação do estudo.
9. Vontade e capacidade de dar consentimento informado e seguir os procedimentos do protocolo e cumprir os requisitos da visita de acompanhamento.

Critério de exclusão:

Pacientes com qualquer um dos seguintes são excluídos:

1. Pacientes que receberam quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, terapia endócrina, imunoterapia e outros tratamentos antitumorais dentro de 4 semanas antes da primeira administração, exceto para o seguinte: nitrosouréia ou mitomicina C foi recebida dentro de 6 semanas antes da primeira administração; Fluoropirimidinas orais e medicamentos direcionados a moléculas pequenas dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes da primeira administração; Medicamentos chineses com indicações antitumorais foram recebidos 2 semanas antes da primeira administração.
2. Recebeu outros medicamentos ou tratamentos experimentais não comercializados dentro de 4 semanas antes da primeira administração.
3. Foram submetidos a cirurgia de órgão importante (excluindo biópsia por agulha) ou tiveram trauma significativo nas 4 semanas anteriores à primeira administração.
4. Recebeu tratamento com inibidores seletivos de FGFR4 ou pan-FGFR.
5. Os efeitos adversos da terapia antitumoral anterior não se recuperaram para CTCAE 5.0 grau ≤1 (exceto toxicidades que o investigador julgou sem risco de segurança, como alopecia, neurotoxicidade periférica de grau 2 e hipotireoidismo estável com terapia de reposição hormonal).
6. Pacientes com metástase do sistema nervoso central ou metástase meníngea com sintomas clínicos ou outras evidências indicam que a metástase do sistema nervoso central ou metástase meníngea do paciente não foi controlada e aqueles que são julgados pelos investigadores como inadequados para inclusão.
7. Pacientes com infecção ativa que necessitam de terapia anti-infecciosa sistemática.
8. História de imunodeficiência, incluindo teste de anticorpos anti-HIV positivo.
9. Hepatite B ativa (HBV-DNA > 103 cópias/mL ou 200 UI/mL; HBV-DNA> 104 cópias/mL ou 2.000 UI/mL para pacientes com CHC), terapias antivirais, exceto interferon, são permitidas. Infecção pelo vírus da hepatite C (HCV-RNA > LSN).
10. Histórico de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves, incluindo, entre outros: Anormalidades graves do ritmo cardíaco e da condução, como arritmias ventriculares e bloqueio atrioventricular grau II-III que requerem intervenção clínica; Maior intervalo QT em repouso (QTc > 480 mseg) obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs); Síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, dissecção aórtica, acidente vascular cerebral ou outros eventos cardiovasculares e cerebrovasculares de grau 3 ou superior ocorridos dentro de 6 meses antes da primeira administração; Insuficiência cardíaca com classificação da função cardíaca da New York Heart Association (NYHA) ≥ II ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%; Hipertensão clinicamente não controlada.
11. Derrame descontrolado no terceiro espaço, não adequado para entrada conforme determinado pelo investigador.
12. O paciente usou inibidores potentes do CYP3A4 ou indutores potentes 7 dias antes da inscrição.
13. Incapaz de engolir ou condições que afetem seriamente a absorção gastrointestinal, conforme julgado pelo investigador.
14. Dependência conhecida de álcool ou drogas.
15. Pacientes com transtornos mentais ou baixa adesão.
16. Pessoas grávidas e/ou lactantes.
17. O investigador considerou que os sujeitos tinham histórico de outras doenças sistêmicas graves ou outros motivos que os tornavam inadequados para o estudo.