Un primer estudio de fase 1 en humanos de SY-4798 en pacientes con tumor sólido avanzado

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer, edad ≥ 18 años en el momento de la selección.
2. El estado funcional (PS) del Eastern Collaboration Oncology Group (ECOG) obtuvo una puntuación de 0-1.
3. Parte de escalada: los pacientes deben tener un tumor sólido avanzado confirmado histológica o citológicamente, que es refractario o inapropiado en esta etapa a las terapias estándar o para el cual no existe una terapia estándar. En esta parte, se prefieren los pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) y puntajes de Child-Pugh de ≤7.
4. Parte de expansión: los pacientes deben tener un tumor sólido avanzado confirmado histológica o citológicamente y FGF19 IHC+ (los pacientes con CHC deben tener puntajes de Child-Pugh de ≤7), que es refractario o inapropiado en esta etapa a las terapias estándar o para el cual no existe una terapia estándar .
5. Esperanza de vida estimada ≥ 12 semanas.
6. Debe tener al menos una lesión evaluable en la parte de escalada de dosis y una lesión medible en la parte de expansión de dosis según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1;

7. Función adecuada del órgano como se define a continuación:

   función hepática

   Bilirrubina sérica total (TBIL) ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN); Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 3 veces el ULN si no hay metástasis hepáticas demostrables, o ≤ 5 veces el ULN en presencia de metástasis hepáticas/en pacientes con CHC.

   Función de la médula ósea (sin transfusión de sangre o tratamiento con estimulador hematopoyético dentro de los 14 días)

   Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L; Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 75×109/L; Hemoglobina (Hb) ≥ 85 g/L

   Función renal

   Depuración de creatinina ≥ 45 ml/min.

   función de coagulación

   Razón estandarizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 veces ULN.

8. Las pacientes con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del ensayo, los pacientes masculinos y femeninos con potencial reproductivo deben estar dispuestos a abstenerse por completo o aceptar usar un método anticonceptivo apropiado durante toda la duración del estudio y por al menos 3 meses después de la última dosis del medicamento del estudio.
9. Voluntad y capacidad para dar consentimiento informado y seguir los procedimientos del protocolo, y cumplir con los requisitos de la visita de seguimiento.

Criterio de exclusión:

Se excluyen los pacientes con cualquiera de los siguientes:

1. Pacientes que recibieron quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, terapia endocrina, inmunoterapia y otro tratamiento antitumoral dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración, excepto por lo siguiente: Nitrosourea o mitomicina C recibieron dentro de las 6 semanas anteriores a la primera administración; Fluoropirimidinas orales y fármacos dirigidos de molécula pequeña dentro de las 2 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera administración; Se recibieron medicamentos patentados chinos con indicaciones antitumorales en las 2 semanas anteriores a la primera administración.
2. Recibió otros medicamentos o tratamientos en investigación no comercializados dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración.
3. Se han sometido a una cirugía mayor de órganos (excluida la biopsia con aguja) o han tenido un trauma significativo dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración.
4. Haber recibido el tratamiento de inhibidores selectivos de FGFR4 o pan-FGFR.
5. Los efectos adversos de la terapia antitumoral previa no se recuperaron a CTCAE 5.0 grado ≤1 (excepto las toxicidades que el investigador consideró sin riesgo de seguridad, como alopecia, neurotoxicidad periférica de grado 2 e hipotiroidismo estable con terapia de reemplazo hormonal).
6. Pacientes con metástasis en el sistema nervioso central o metástasis meníngea con síntomas clínicos u otra evidencia que indique que la metástasis en el sistema nervioso central o metástasis meníngea del paciente no se ha controlado, y aquellos que los investigadores consideren inadecuados para su inclusión.
7. Pacientes con infección activa que necesitan terapia antiinfecciosa sistemática.
8. Antecedentes de inmunodeficiencia, incluida prueba de anticuerpos contra el VIH positiva.
9. Hepatitis B activa (ADN-VHB > 103 copias/mL o 200 UI/mL; ADN-VHB > 104 copias/mL o 2000 IU/mL para pacientes con HCC), se permiten terapias antivirales excepto interferón. Infección por el virus de la hepatitis C (VHC-ARN >LSN).
10. Antecedentes de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves, que incluyen, entre otras: anomalías graves del ritmo cardíaco y de la conducción, como arritmias ventriculares y bloqueo auriculoventricular de grado II-III que requieren intervención clínica; Intervalo QT más prolongado en reposo (QTc > 480 mseg) obtenido a partir de 3 electrocardiogramas (ECG); Síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, disección aórtica, accidente cerebrovascular u otros eventos cardiovasculares y cerebrovasculares de grado 3 o superior ocurridos dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración; Insuficiencia cardíaca con la calificación de función cardíaca de la New York Heart Association (NYHA) ≥ II o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 %; Hipertensión clínicamente no controlada.
11. Derrame incontrolado en el tercer espacio, no apto para la entrada según lo determine el investigador.
12. El paciente usó inhibidores potentes o inductores potentes de CYP3A4 dentro de los 7 días antes de la inscripción.
13. Incapacidad para tragar o condiciones que afectan seriamente la absorción gastrointestinal a juicio del investigador.
14. Dependencia conocida de alcohol o drogas.
15. Pacientes con trastornos mentales o mala adherencia.
16. Personas embarazadas y/o lactantes.
17. El investigador consideró que los sujetos tenían antecedentes de otras enfermedades sistémicas graves u otras razones que los hacían no aptos para el estudio.