Et første-i-menneske, fase 1-studie af SY-4798 i patienter med avanceret solid tumor

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde, alder ≥ 18 år på screeningstidspunktet.
2. Eastern Collaboration Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) scoret på 0-1.
3. Eskaleringsdel: Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden solid tumor, som er refraktær eller upassende på dette stadium i forhold til standardterapier, eller for hvilke der ikke findes nogen standardterapi. I denne del foretrækkes patienter med hepatocellulært karcinom (HCC) og Child-Pugh-score på ≤7.
4. Udvidelsesdel: Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet og FGF19 IHC+ fremskreden solid tumor (patienter med HCC skal have Child-Pugh-score på ≤7), hvilket er refraktært over for eller upassende på dette stadium for standardbehandlinger, eller for hvilke der ikke findes nogen standardbehandling .
5. Estimeret forventet levetid ≥ 12 uger.
6. Skal have mindst én vurderbar læsion i dosis-eskaleringsdel og én målbar læsion i dosis-ekspansionsdel pr. Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1;

7. Tilstrækkelig organfunktion som defineret i nedenstående:

   Leverfunktion

   Total serumbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 gange øvre normalgrænse (ULN); Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 3 gange ULN, hvis der ikke kan påvises levermetastaser, eller ≤ 5 gange ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser/ hos HCC-patienter.

   Knoglemarvsfunktion (ingen blodtransfusion eller behandling med hæmatopoietisk stimulator inden for 14 dage)

   Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; Blodpladeantal (PLT) ≥ 75×109/L; Hæmoglobin (Hb) ≥ 85 g/L

   Nyrefunktion

   Kreatininclearance ≥ 45 ml/min.

   Koagulationsfunktion

   International standardiseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 gange ULN.

8. Kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før start af forsøgsbehandling, mandlige og kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal være villige til helt at afholde sig eller acceptere at bruge en passende præventionsmetode under hele undersøgelsens varighed og for mindst 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
9. Vilje og evne til at give informeret samtykke og følge protokolprocedurer og overholde krav til opfølgende besøg.

Ekskluderingskriterier:

Patienter med et af følgende er udelukket:

1. Patienter, der modtog kemoterapi, strålebehandling, biologisk terapi, endokrin terapi, immunterapi og anden antitumorbehandling inden for 4 uger før den første administration, bortset fra følgende: Nitrosourea eller mitomycin C blev modtaget inden for 6 uger før den første administration; Orale fluoropyrimidiner og små molekyler målrettede lægemidler inden for 2 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før den første administration; Kinesisk patenteret medicin med antitumorindikationer blev modtaget inden for 2 uger før den første administration.
2. Modtog andre umarkedsførte forsøgslægemidler eller behandlinger inden for 4 uger før den første administration.
3. Har gennemgået større organoperationer (undtagen nålebiopsi) eller haft betydelige traumer inden for 4 uger før den første administration.
4. Har modtaget behandling af FGFR4-selektive eller pan-FGFR-hæmmere.
5. Bivirkninger af tidligere antitumorbehandling er ikke genvundet til CTCAE 5.0 grad ≤1 (bortset fra toksiciteter, som investigator vurderede at være uden sikkerhedsrisiko, såsom alopeci, grad 2 perifer neurotoksicitet og stabil hypothyroidisme med hormonsubstitutionsterapi).
6. Patienter med metastaser i centralnervesystemet eller meningeal metastaser med kliniske symptomer eller andre beviser indikerer, at patientens centralnervesystemmetastaser eller meningeal metastaser ikke er blevet kontrolleret, og de, som af investigatorerne vurderes at være uegnede til inklusion.
7. Patienter med aktiv infektion, som har behov for systematisk anti-infektionsbehandling.
8. Anamnese med immundefekt, herunder positiv HIV-antistoftest.
9. Aktiv hepatitis B (HBV-DNA > 103 kopier/ml eller 200 IE/ml; HBV-DNA> 104 kopier/ml eller 2000 IE/ml for patienter med HCC), antivirale terapier undtagen interferon er tilladt. Hepatitis C-virusinfektion (HCV-RNA >ULN).
10. En anamnese med alvorlig kardiovaskulær og cerebrovaskulær sygdom, herunder men ikke begrænset til: Alvorlige hjerterytme- og ledningsabnormiteter, såsom ventrikulære arytmier og grad II-III atrioventrikulær blokering, der kræver klinisk intervention; Længere QT-interval i hvile (QTc > 480 msek) opnået fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er); Akut koronarsyndrom, kongestivt hjertesvigt, aortadissektion, slagtilfælde eller andre kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser af grad 3 eller højere forekom inden for 6 måneder før første administration; Hjertesvigt med New York Heart Association (NYHA) Heart function rating ≥ II eller venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %; Klinisk ukontrolleret hypertension.
11. Ukontrolleret effusion i det tredje rum, ikke egnet til indgang som bestemt af investigator.
12. Patienten brugte potente CYP3A4-hæmmere eller potente inducere inden for 7 dage før optagelse.
13. Ude af stand til at sluge eller tilstande, der alvorligt påvirker gastrointestinal absorption som vurderet af investigator.
14. Kendt alkohol- eller stofafhængighed.
15. Patienter med psykiske lidelser eller dårlig compliance.
16. Gravide og/eller ammende personer.
17. Efterforskeren mente, at forsøgspersonerne havde en historie med andre alvorlige systemiske sygdomme eller andre årsager, der gjorde dem uegnede til undersøgelsen.