Eine First-in-Human-Phase-1-Studie zu SY-4798 bei Patienten mit fortgeschrittenem solidem Tumor

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich, Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Screenings.
2. Der Leistungsstatus (PS) der Eastern Collaboration Oncology Group (ECOG) wurde mit 0-1 bewertet.
3. Eskalationsteil: Die Patienten müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen soliden Tumor haben, der in diesem Stadium gegenüber Standardtherapien refraktär oder ungeeignet ist oder für den es keine Standardtherapie gibt. In diesem Teil werden Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) und einem Child-Pugh-Score von ≤7 bevorzugt.
4. Erweiterungsteil: Die Patienten müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten und FGF19 IHC+ fortgeschrittenen soliden Tumor haben (Patienten mit HCC sollten einen Child-Pugh-Score von ≤7 haben), der gegenüber Standardtherapien in diesem Stadium refraktär oder ungeeignet ist oder für den keine Standardtherapie existiert .
5. Geschätzte Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.
6. Muss mindestens eine bewertbare Läsion im Dosiseskalationsteil und eine messbare Läsion im Dosisexpansionsteil gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 aufweisen;

7. Angemessene Organfunktion wie im Folgenden definiert:

   Leberfunktion

   Gesamtserumbilirubin (TBIL) ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN); Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 3-fache ULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorhanden sind, oder ≤ 5-fache ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen/ bei HCC-Patienten.

   Knochenmarkfunktion (keine Bluttransfusion oder Behandlung mit blutbildenden Stimulatoren innerhalb von 14 Tagen)

   Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 75×109/L; Hämoglobin (Hb) ≥ 85 g/l

   Nierenfunktion

   Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min.

   Gerinnungsfunktion

   International standardisierte Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 mal ULN.

8. Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben, männliche und weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, während der gesamten Studiendauer vollständig auf eine geeignete Verhütungsmethode zu verzichten oder damit einverstanden zu sein mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation.
9. Bereitschaft und Fähigkeit, eine informierte Einwilligung zu erteilen und Protokollverfahren zu befolgen und die Anforderungen für Folgebesuche einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

Patienten mit einem der folgenden sind ausgeschlossen:

1. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung eine Chemotherapie, Strahlentherapie, biologische Therapie, endokrine Therapie, Immuntherapie oder eine andere Antitumorbehandlung erhalten haben, mit Ausnahme der folgenden: Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C wurde innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Verabreichung erhalten; Orale Fluorpyrimidine und zielgerichtete niedermolekulare Arzneimittel innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Verabreichung; Chinesische Arzneispezialitäten mit Antitumor-Indikationen wurden innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung erhalten.
2. Andere nicht vermarktete Prüfpräparate oder Behandlungen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung erhalten.
3. Sie haben sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung einer größeren Organoperation (außer Nadelbiopsie) unterzogen oder hatten ein signifikantes Trauma.
4. die Behandlung mit FGFR4-selektiven oder pan-FGFR-Inhibitoren erhalten haben.
5. Die Nebenwirkungen einer vorherigen Antitumortherapie haben sich nicht auf CTCAE 5.0 Grad ≤ 1 erholt (mit Ausnahme von Toxizitäten, die der Prüfarzt als kein Sicherheitsrisiko einstufte, wie Alopezie, periphere Neurotoxizität Grad 2 und stabile Hypothyreose mit Hormonersatztherapie).
6. Patienten mit Metastasen des zentralen Nervensystems oder meningealen Metastasen mit klinischen Symptomen oder anderen Hinweisen, die darauf hindeuten, dass die Metastasen des zentralen Nervensystems oder meningeale Metastasen des Patienten nicht kontrolliert wurden, und diejenigen, die von den Prüfärzten als ungeeignet für die Aufnahme beurteilt werden.
7. Patienten mit aktiver Infektion, die eine systematische antiinfektiöse Therapie benötigen.
8. Vorgeschichte von Immunschwäche, einschließlich positivem HIV-Antikörpertest.
9. Aktive Hepatitis B (HBV-DNA > 103 Kopien/ml oder 200 IE/ml; HBV-DNA > 104 Kopien/ml oder 2000 IE/ml für Patienten mit HCC), antivirale Therapien außer Interferon sind erlaubt. Hepatitis-C-Virusinfektion (HCV-RNA >ULN).
10. Eine Vorgeschichte schwerer kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Schwere Herzrhythmus- und Leitungsanomalien, wie ventrikuläre Arrhythmien und atrioventrikuläre Blockade Grad II-III, die eine klinische Intervention erfordern; Längeres QT-Intervall in Ruhe (QTc > 480 ms), erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs); Akutes Koronarsyndrom, dekompensierte Herzinsuffizienz, Aortendissektion, Schlaganfall oder andere kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse Grad 3 oder höher traten innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung auf; Herzinsuffizienz mit der New York Heart Association (NYHA) Herzfunktionseinstufung ≥ II oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %; Klinisch unkontrollierter Bluthochdruck.
11. Unkontrollierter Erguss im dritten Raum, nicht geeignet für den Eintritt, wie vom Untersucher festgestellt.
12. Der Patient verwendete innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme starke CYP3A4-Inhibitoren oder starke Induktoren.
13. Unfähigkeit zu schlucken oder Zustände, die die gastrointestinale Resorption nach Einschätzung des Prüfarztes ernsthaft beeinträchtigen.
14. Bekannte Alkohol- oder Drogenabhängigkeit.
15. Patienten mit psychischen Störungen oder schlechter Compliance.
16. Schwangere und/oder stillende Personen.
17. Der Prüfarzt war der Ansicht, dass die Probanden in der Vorgeschichte andere schwere systemische Erkrankungen oder andere Gründe hatten, die sie für die Studie ungeeignet machten.