První studie fáze 1 SY-4798 u lidí u pacientů s pokročilým solidním nádorem

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena, věk ≥ 18 let v době screeningu.
2. Stav výkonnosti (PS) Eastern Collaboration Oncology Group (ECOG) skóroval 0-1.
3. Část eskalace: Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý solidní nádor, který je v této fázi refrakterní nebo nevhodný pro standardní terapie nebo pro který standardní terapie neexistuje. V této části jsou preferováni pacienti s hepatocelulárním karcinomem (HCC) a Child-Pugh skóre ≤7.
4. Expanzní část: Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený solidní nádor FGF19 IHC+ (pacienti s HCC by měli mít Child-Pugh skóre ≤7), který je v této fázi refrakterní nebo nevhodný pro standardní terapie nebo pro který neexistuje žádná standardní terapie .
5. Odhadovaná délka života ≥ 12 týdnů.
6. Musí mít alespoň jednu hodnotitelnou lézi v části s eskalací dávky a jednu měřitelnou lézi v části s expanzí dávky podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1;

7. Přiměřená funkce orgánů, jak je definováno níže:

   Funkce jater

   Celkový sérový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5násobek horní hranice normy (ULN); Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 3krát ULN, pokud nejsou prokazatelné jaterní metastázy, nebo ≤ 5krát ULN v přítomnosti jaterních metastáz/u pacientů s HCC.

   Funkce kostní dřeně (bez krevní transfuze nebo léčby hematopoetickým stimulátorem do 14 dnů)

   Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; počet krevních destiček (PLT) ≥ 75×109/l; Hemoglobin (Hb) ≥ 85 g/l

   Funkce ledvin

   Clearance kreatininu ≥ 45 ml/min.

   Koagulační funkce

   Mezinárodní standardizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 násobek ULN.

8. Pacientky s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zahájením léčby ve studii, pacientky a pacientky ve fertilním věku musí být ochotny zcela abstinovat nebo souhlasit s používáním vhodné metody antikoncepce po celou dobu trvání studie a po alespoň 3 měsíce po poslední dávce studovaného léku.
9. Ochota a schopnost dát informovaný souhlas a dodržovat protokolární postupy a dodržovat požadavky na následnou návštěvu.

Kritéria vyloučení:

Pacienti s některým z následujících onemocnění jsou vyloučeni:

1. Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, radioterapii, biologickou terapii, endokrinní terapii, imunoterapii a jinou protinádorovou léčbu během 4 týdnů před prvním podáním, s výjimkou následujících případů: Nitrosourea nebo mitomycin C byli podáni do 6 týdnů před prvním podáním; Perorální fluoropyrimidiny a léčiva cílená na malé molekuly během 2 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před prvním podáním; Čínské patentované léky s protinádorovými indikacemi byly podány do 2 týdnů před prvním podáním.
2. Během 4 týdnů před prvním podáním dostával další nekomerčně dostupné zkoumané léky nebo léčebné postupy.
3. Prodělali velkou orgánovou operaci (kromě biopsie jehlou) nebo měli významné trauma během 4 týdnů před prvním podáním.
4. Podstoupili léčbu selektivními inhibitory FGFR4 nebo pan-FGFR.
5. Nežádoucí účinky předchozí protinádorové léčby se nezvrátily na stupeň CTCAE 5,0 ≤1 (kromě toxických účinků, které podle zkoušejícího nepředstavují žádné bezpečnostní riziko, jako je alopecie, periferní neurotoxicita 2. stupně a stabilní hypotyreóza při hormonální substituční terapii).
6. Pacienti s metastázami do centrálního nervového systému nebo meningeálními metastázami s klinickými symptomy nebo jinými důkazy naznačují, že pacientovy metastázy do centrálního nervového systému nebo meningeální metastázy nebyly kontrolovány, a ti, kteří jsou zkoušejícími posouzeni jako nevhodní pro zařazení.
7. Pacienti s aktivní infekcí, kteří potřebují systematickou protiinfekční léčbu.
8. Anamnéza imunodeficience, včetně pozitivního testu na protilátky HIV.
9. Aktivní hepatitida B (HBV-DNA > 103 kopií/ml nebo 200 IU/ml; HBV-DNA > 104 kopií/ml nebo 2000 IU/ml u pacientů s HCC), antivirová léčba kromě interferonu je povolena. Infekce virem hepatitidy C (HCV-RNA >ULN).
10. Závažné kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné: Závažné abnormality srdečního rytmu a vedení, jako jsou ventrikulární arytmie a atrioventrikulární blok II-III stupně vyžadující klinickou intervenci; Delší interval QT v klidu (QTc > 480 ms) získaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG); Akutní koronární syndrom, městnavé srdeční selhání, disekce aorty, cévní mozková příhoda nebo jiné kardiovaskulární a cerebrovaskulární příhody 3. nebo vyššího stupně se vyskytly během 6 měsíců před prvním podáním; Srdeční selhání s hodnocením srdeční funkce ≥ II podle New York Heart Association (NYHA) nebo ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 50 %; Klinicky nekontrolovaná hypertenze.
11. Nekontrolovaný výpotek ve třetím prostoru, nevhodný pro vstup, jak určil vyšetřovatel.
12. Pacient užíval silné inhibitory nebo silné induktory CYP3A4 během 7 dnů před zařazením do studie.
13. Neschopnost polknout nebo stavy, které vážně ovlivňují gastrointestinální absorpci podle posouzení zkoušejícího.
14. Známá závislost na alkoholu nebo drogách.
15. Pacienti s duševními poruchami nebo špatnou kompliancí.
16. Těhotné a/nebo kojící osoby.
17. Zkoušející se domníval, že subjekty měly v anamnéze jiná závažná systémová onemocnění nebo jiné důvody, které je činily nevhodnými pro studii.