Onvansertib for behandling av tilbakevendende eller refraktær kronisk myelomonocytisk leukemi

Inklusjonskriterier:

• FORHÅNDSREGISTRERING – INKLUSJONSKRITERIER:
• Alder >= 18 år
• Histologisk bekreftelse av Verdens helseorganisasjon (WHO)-definert diagnose av proliferativ kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) (antall hvite blodlegemer (WBC) >= 13 000/mm^3)
• Tilbakefall/refraktær etter behandling med hydroksyurea; eller minst 4 behandlingssykluser med hypometylerende midler; eller som er intolerante overfor behandling med begge terapiene. Merk: Tidligere eksponering for erytropoesestimulerende midler er tillatt. Hydroxyurea kan fortsette de første 28 dagene av studien. Fortsettelse av hydroksyurea utover den første syklusen må diskuteres med hovedforskeren (PI)
• Villig og i stand til å gjennomgå, forstå og gi skriftlig samtykke før du starter noen studiespesifikke prosedyrer eller terapi
• Villig til å gå tilbake til innskrivende institusjon for oppfølging (i løpet av den aktive overvåkingsfasen av studien)
• Vilje til å gi obligatoriske benmargsprøver for korrelativ forskning
• ECOG ytelsesstatus (PS) 0, 1 eller 2
• Gjenopprettet til grad 1 eller baseline eller etablert som følgetilstander fra alle toksiske effekter av tidligere behandling unntatt alopecia
• Blodplateantall >= 20 000/mm^3 (oppnådd =< 14 dager før forhåndsregistrering)
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (=< 3 x ULN for pasienter med Gilberts syndrom) (oppnådd =< 14 dager før forhåndsregistrering)
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartattransaminase (AST) =< 3 x ULN (oppnådd =< 14 dager før forhåndsregistrering)
• Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) >= 60 mL/min/m^2 ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen (oppnådd =< 14 dager før forhåndsregistrering)
• Evne til å fylle ut spørreskjema(er) selv eller med assistanse
• Vilje til å gi obligatoriske blodprøver for korrelativ forskning
• REGISTRERING – INKLUSJONSKRITERIER:

• For en mann eller en kvinne i fertil alder (WOCBP): Må godta å bruke prevensjon eller iverksette tiltak for å unngå graviditet under studien og i 180 dager etter den endelige dosen av ethvert studielegemiddel. Adekvat prevensjon er definert som følger:

  • Fullstendig ekte avholdenhet

  • Konsekvent og korrekt bruk av en av følgende prevensjonsmetoder:

    • Mannlig partner som er steril før den kvinnelige pasienten ble med i studien og er den eneste seksuelle partneren for den kvinnelige pasienten
    • Implantater av levonorgestrel
    • Injiserbart gestagen
    • Intrauterin enhet (IUD) med en dokumentert feilrate på mindre enn 1 % per år
    • P-piller (enten kombinert eller kun progesteron)
    • Barrieremetode, for eksempel: diafragma med spermicid eller kondom med spermicid i kombinasjon med enten implantater av levonorgestrel eller injiserbart gestagen

• WOCBP må ha negativ serum- eller uringraviditetstest =< 7 dager før registrering

  • MERK: WOCBP inkluderer alle kvinner som har opplevd menarke og som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller som ikke er postmenopausal (definert som amenoré > 12 påfølgende måneder); eller kvinner på hormonsubstitusjonsbehandling med dokumentert serumfollikkelstimulerende hormon (FSH) nivå > 35 mIU/ml. Selv kvinner som bruker orale, implanterte eller injiserbare prevensjonshormoner eller mekaniske produkter som spiral eller barrieremetoder (diafragma, kondomer, spermicider) for å forhindre graviditet eller praktisere avholdenhet eller hvor partneren er steril (f.eks. vasektomi), må vurderes å være av fruktbar potensial
  • MERK: Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig

Ekskluderingskriterier:

• FORHÅNDSREGISTRERING – UTSLUTTELSESKRITERIER:
• Tidligere eksponering for en alternativ (undersøkende) PLK1-hemmer
• Andre MDS/MPN-overlappingssyndromer enn CMML
• Tidligere allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon
• Aktiv sykdom i sentralnervesystemet
• Samtidig aktiv malignitet, bortsett fra adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft. Historie med kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen, kurativt behandlet in situ kreft i brystet eller andre solide svulster kurativt behandlet er tillatt så lenge det ikke er tegn på sykdom i > 2 år
• New York Heart Association (NYHA) klasse III/IV hjertesvikt eller aktiv angina/angina-ekvivalenter
• Antikreft kjemoterapi eller biologisk terapi administrert innen 2 uker (og minst 4 eliminasjonshalveringstider for midler fra kliniske forsøk) før forhåndsregistrering. MERK: Hydroxyurea er tillatt de første 28 dagene på studiet. Fortsettelse av hydroksyurea utover første syklus må diskuteres med PI
• Mottar ethvert annet undersøkelsesmiddel som vil bli vurdert som en behandling for den primære neoplasmen
• Større operasjon =< 6 uker før forhåndsregistrering
• Gastrointestinal (GI) lidelse(r) som, etter etterforskerens oppfatning, betydelig vil hemme absorpsjonen av et oralt middel (f.eks. intestinal okklusjon, aktiv Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, omfattende reseksjon av mage og tynntarm)
• Kan ikke eller vil ikke svelge studiemedisin
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, klinisk signifikante ikke-helende eller helbredende sår, klinisk signifikant hjertearytmi, betydelig lungesykdom (pustebesvær i hvile eller mild anstrengelse), ukontrollert infeksjon eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Kjent aktiv infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) med målbar viral titer, hepatitt B overflateantigenpositivitet eller hepatitt C med målbar viral titer. MERK: Pasienter med antistoff mot hepatitt B kjerneantistoff er kvalifisert hvis de ikke har noen målbar viral titer. Pasienter som har hatt hepatitt B-virus (HBV) immunisering er kvalifisert
• Pasienten får en levende vaksine (f.eks. varicella, pneumokokker) =< 28 dager før forhåndsregistrering. MERK: messenger ribonukleinsyre (mRNA)-baserte (f.eks. Pfizer eller Moderna) eller replikasjonsmangelfulle virus (f.eks. Oxford/AstraZeneca) covid19-vaksiner er tillatt
• Sykdom som krever systemisk behandling med systemisk immunsuppresjon med steroidsteroider i en dose på >= 20 mg/dag prednison (eller tilsvarende). Unntak: Intermitterende bruk av bronkodilatatorer eller inhalerte steroider, lokale steroidinjeksjoner, topikale steroider
• Enhver aktiv sykdomstilstand som vil gjøre protokollbehandlingen farlig eller svekke pasientens evne til å motta studiemedisin
• Sterke CYP3A4-hemmere/induktorer som identifisert i henhold til institusjonelle retningslinjer
• QT-intervall med Fridericias korreksjon (QTcF) > 470 millisekunder. I tilfelle av potensielt korrigerbare årsaker til QT-forlengelse, (f.eks. medisiner, hypokalemi), kan elektrokardiogrammet (EKG) gjentas én gang under screeningen, og dette resultatet kan brukes til å bestemme kvalifisering
• REGISTRERING – UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Noen av følgende fordi denne studien involverer et undersøkelsesmiddel hvis genotoksiske, mutagene og teratogene effekter på det utviklende fosteret og nyfødte er ukjente:

  • Gravide personer
  • Sykepleiere
  • Personer i fertil alder som ikke er villige til å bruke tilstrekkelig prevensjon

• Økt risiko for Torsade des Pointes (TdP) definert som følger:

  • En markert grunnlinjeforlengelse av QT/QTc-intervall (f.eks. gjentatt demonstrasjon av et QTc-intervall > 480 msek [CTCAE Grade >= 2] ved bruk av Fredericias QT-korreksjonsformel)
  • En historie med ytterligere risikofaktorer for TdP (f.eks. hjertesvikt, familiehistorie med langt QT-syndrom)