Onvansertib para o tratamento da leucemia mielomonocítica crônica recorrente ou refratária

Critério de inclusão:

• PRÉ-INSCRIÇÃO - CRITÉRIOS DE INCLUSÃO:
• Idade >= 18 anos
• Confirmação histológica do diagnóstico definido pela Organização Mundial da Saúde (OMS) de leucemia mielomonocítica crônica proliferativa (CMML) (contagem de glóbulos brancos (WBC) >= 13.000/mm^3)
• Recaída/refratária após tratamento com hidroxiureia; ou pelo menos 4 ciclos de tratamento com agentes hipometilantes; ou que são intolerantes ao tratamento com qualquer uma das terapias. Nota: A exposição prévia a agentes estimulantes da eritropoiese é permitida. A hidroxiureia pode continuar durante os primeiros 28 dias do estudo. A continuação da hidroxiureia além do primeiro ciclo deve ser discutida com o investigador principal (PI)
• Disposto e capaz de revisar, entender e fornecer consentimento por escrito antes de iniciar qualquer procedimento ou terapia específica do estudo
• Disposto a retornar à instituição de inscrição para acompanhamento (durante a fase de monitoramento ativo do estudo)
• Disposição para fornecer amostras obrigatórias de medula óssea para pesquisa correlativa
• Status de desempenho ECOG (PS) 0, 1 ou 2
• Recuperado para grau 1 ou basal ou estabelecido como sequela de todos os efeitos tóxicos da terapia anterior, exceto alopecia
• Contagem de plaquetas >= 20.000/mm^3 (obtida =< 14 dias antes do pré-registro)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (=< 3 x LSN para pacientes com síndrome de Gilbert) (obtida =< 14 dias antes do pré-registro)
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato transaminase (AST) =< 3 x LSN (obtido =< 14 dias antes do pré-registro)
• Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) >= 60 mL/min/m^2 usando a fórmula de Cockcroft-Gault (obtida =< 14 dias antes do pré-registro)
• Capacidade de preencher o(s) questionário(s) sozinho(s) ou com assistência
• Disposição para fornecer amostras de sangue obrigatórias para pesquisa correlativa
• INSCRIÇÃO - CRITÉRIOS DE INCLUSÃO:

• Para um homem ou uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP): Deve concordar em usar contracepção ou tomar medidas para evitar a gravidez durante o estudo e por 180 dias após a dose final de qualquer medicamento do estudo. A contracepção adequada é definida da seguinte forma:

  • Completa abstinência verdadeira

  • Uso consistente e correto de um dos seguintes métodos de controle de natalidade:

    • Parceiro masculino que é estéril antes da entrada da paciente no estudo e é o único parceiro sexual dessa paciente
    • Implantes de levonorgestrel
    • Progestágeno injetável
    • Dispositivo intrauterino (DIU) com uma taxa de falha documentada inferior a 1% ao ano
    • Pílula anticoncepcional oral (combinada ou apenas progesterona)
    • Método de barreira, por exemplo: diafragma com espermicida ou preservativo com espermicida em combinação com implantes de levonorgestrel ou progestágeno injetável

• WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo = < 7 dias antes do registro

  • NOTA: WOCBP inclui qualquer mulher que teve menarca e que não foi submetida a esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou não está na pós-menopausa (definida como amenorreia > 12 meses consecutivos); ou mulheres em terapia de reposição hormonal com nível documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) > 35 mIU/mL. Mesmo as mulheres que usam hormônios contraceptivos orais, implantados ou injetáveis ​​ou produtos mecânicos, como DIU ou métodos de barreira (diafragma, preservativos, espermicidas) para prevenir a gravidez ou praticam a abstinência ou cujo parceiro é estéril (por exemplo, vasectomia), devem ser consideradas ter potencial para engravidar
  • NOTA: Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico

Critério de exclusão:

• PRÉ-INSCRIÇÃO - CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO:
• Exposição anterior a um inibidor de PLK1 alternativo (em investigação)
• Síndromes de sobreposição MDS/MPN diferentes de CMML
• Transplante alogênico prévio de células-tronco hematopoiéticas
• Doença ativa do sistema nervoso central
• Malignidade ativa concomitante, exceto câncer de pele não melanoma adequadamente tratado. História de câncer in situ do colo do útero com tratamento curativo, câncer de mama in situ tratado curativamente ou outros tumores sólidos tratados curativamente é permitido desde que não haja evidência de doença por > 2 anos
• Insuficiência cardíaca classe III/IV da New York Heart Association (NYHA) ou angina ativa/equivalentes de angina
• Quimioterapia anticancerígena ou terapia biológica administrada dentro de 2 semanas (e pelo menos 4 meias-vidas de eliminação para agentes de ensaios clínicos) antes do pré-registro. NOTA: A hidroxiureia é permitida nos primeiros 28 dias do estudo. A continuação da hidroxiureia além do primeiro ciclo deve ser discutida com o PI
• Receber qualquer outro agente em investigação que possa ser considerado como tratamento para a neoplasia primária
• Cirurgia de grande porte = < 6 semanas antes do pré-registro
• Distúrbios gastrointestinais (GI) que, na opinião do investigador, impediriam significativamente a absorção de um agente oral (por exemplo, oclusão intestinal, doença de Crohn ativa, colite ulcerosa, ressecção gástrica extensa e do intestino delgado)
• Incapaz ou sem vontade de engolir o medicamento do estudo
• Doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, feridas clinicamente significativas que não cicatrizam ou cicatrizam, arritmia cardíaca clinicamente significativa, doença pulmonar significativa (falta de ar em repouso ou esforço leve), infecção descontrolada ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo
• Infecção ativa conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) com título viral mensurável, positividade do antígeno de superfície da hepatite B ou hepatite C com título viral mensurável. OBSERVAÇÃO: Pacientes com anticorpo para anticorpos core da hepatite B são elegíveis se não tiverem título viral mensurável. Os pacientes que tiveram uma imunização contra o vírus da hepatite B (HBV) são elegíveis
• O paciente está recebendo qualquer vacina viva (por exemplo, varicela, pneumococo) =< 28 dias antes do pré-registro. OBSERVAÇÃO: vacinas COVID19 baseadas em ácido ribonucleico mensageiro (mRNA) (por exemplo, Pfizer ou Moderna) ou com deficiência de replicação (por exemplo, Oxford/AstraZeneca) são permitidas
• Doença que requer tratamento sistêmico com imunossupressão sistêmica com esteróides esteroides em dose >= 20 mg/dia de prednisona (ou equivalente). Exceções: Uso intermitente de broncodilatadores ou esteróides inalatórios, injeções locais de esteróides, esteróides tópicos
• Qualquer condição de doença ativa que torne o tratamento do protocolo perigoso ou prejudique a capacidade do paciente de receber o medicamento do estudo
• Inibidores/indutores fortes do CYP3A4 conforme identificados pelas diretrizes institucionais
• Intervalo QT com correção de Fridericia (QTcF) > 470 milissegundos. No caso de causas potencialmente corrigíveis de prolongamento do intervalo QT (por exemplo, medicamentos, hipocalemia), o eletrocardiograma (ECG) pode ser repetido uma vez durante a triagem e esse resultado pode ser usado para determinar a elegibilidade
• INSCRIÇÃO - CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO:

• Qualquer um dos seguintes porque este estudo envolve um agente experimental cujos efeitos genotóxicos, mutagênicos e teratogênicos no feto em desenvolvimento e no recém-nascido são desconhecidos:

  • pessoas grávidas
  • Pessoas de enfermagem
  • Pessoas com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados

• Aumento do risco de Torsade des Pointes (TdP) definido da seguinte forma:

  • Um prolongamento basal marcado do intervalo QT/QTc (por exemplo, demonstração repetida de um intervalo QTc > 480 ms [Grau CTCAE >= 2] usando a fórmula de correção QT de Fredericia)
  • Uma história de fatores de risco adicionais para TdP (ex. insuficiência cardíaca, história familiar de síndrome do QT longo)