Onvansertib voor de behandeling van recidiverende of refractaire chronische myelomonocytische leukemie

Inclusiecriteria:

• PRE-REGISTRATIE - INSLUITINGSCRITERIA:
• Leeftijd >= 18 jaar
• Histologische bevestiging van door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) gedefinieerde diagnose van proliferatieve chronische myelomonocytische leukemie (CMML) (aantal witte bloedcellen (WBC) >= 13.000/mm^3)
• Recidiverend/refractair na behandeling met hydroxyurea; of ten minste 4 behandelingscycli met hypomethylerende middelen; of die intolerant zijn voor behandeling met een van beide therapieën. Opmerking: Voorafgaande blootstelling aan erytropoëse-stimulerende middelen is toegestaan. Hydroxyurea mag gedurende de eerste 28 studiedagen worden voortgezet. Voortzetting van hydroxyurea na de eerste cyclus moet worden besproken met de hoofdonderzoeker (PI)
• Bereid en in staat zijn om schriftelijke toestemming te geven, te begrijpen en te geven alvorens studiespecifieke procedures of therapie te starten
• Bereid om terug te keren naar de inschrijvende instelling voor follow-up (tijdens de actieve monitoringfase van het onderzoek)
• Bereidheid om verplichte beenmergspecimens te verstrekken voor correlatief onderzoek
• ECOG prestatiestatus (PS) 0, 1 of 2
• Hersteld tot graad 1 of basislijn of vastgesteld als sequelae van alle toxische effecten van eerdere therapie behalve alopecia
• Aantal bloedplaatjes >= 20.000/mm^3 (verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan preregistratie)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (=< 3 x ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert) (verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan pre-registratie)
• Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaattransaminase (AST) =< 3 x ULN (verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan preregistratie)
• Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) >= 60 ml/min/m^2 met behulp van de Cockcroft-Gault-formule (verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan pre-registratie)
• Mogelijkheid om vragenlijst(en) zelf of met hulp in te vullen
• Bereidheid om verplichte bloedmonsters te verstrekken voor correlatief onderzoek
• INSCHRIJVING - INSLUITINGSCRITERIA:

• Voor een man of vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP): Moet overeenkomen om anticonceptie te gebruiken of maatregelen te nemen om zwangerschap te voorkomen tijdens het onderzoek en gedurende 180 dagen na de laatste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel. Adequate anticonceptie wordt als volgt gedefinieerd:

  • Volledige echte onthouding

  • Consistent en correct gebruik van een van de volgende anticonceptiemethoden:

    • Mannelijke partner die onvruchtbaar is voordat de vrouwelijke patiënt deelneemt aan het onderzoek en de enige seksuele partner is voor die vrouwelijke patiënt
    • Implantaten van levonorgestrel
    • Injecteerbaar progestageen
    • Intra-uterien apparaat (IUD) met een gedocumenteerd faalpercentage van minder dan 1% per jaar
    • Orale anticonceptiepil (gecombineerd of alleen progesteron)
    • Barrièremethode, bijvoorbeeld: diafragma met zaaddodend middel of condoom met zaaddodend middel in combinatie met implantaten van levonorgestrel of injecteerbaar progestageen

• WOCBP moet een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben =< 7 dagen voor registratie

  • OPMERKING: WOCBP omvat elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) of die niet postmenopauzaal is (gedefinieerd als amenorroe > 12 opeenvolgende maanden); of vrouwen die hormoonvervangingstherapie ondergaan met een gedocumenteerd serum follikelstimulerend hormoon (FSH)-niveau > 35 mIE/ml. Zelfs vrouwen die orale, geïmplanteerde of injecteerbare anticonceptiehormonen of mechanische producten zoals een spiraaltje of barrièremethoden (diafragma, condooms, zaaddodende middelen) gebruiken om zwangerschap te voorkomen of onthouding beoefenen of bij wie de partner onvruchtbaar is (bijv. vasectomie), moeten worden overwogen om vruchtbaar zijn
  • OPMERKING: Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist

Uitsluitingscriteria:

• PRE-INSCHRIJVING - UITSLUITINGSCRITERIA:
• Eerdere blootstelling aan een alternatieve (onderzoeks-) PLK1-remmer
• Andere MDS/MPN-overlapsyndromen dan CMML
• Eerdere allogene hematopoëtische stamceltransplantatie
• Actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel
• Gelijktijdige actieve maligniteit, behalve adequaat behandelde niet-melanome huidkanker. Voorgeschiedenis van curatief behandelde in situ kanker van de cervix, curatief behandelde in situ kanker van de borst, of andere curatief behandelde solide tumoren is toegestaan ​​zolang er geen bewijs is van ziekte gedurende meer dan 2 jaar
• New York Heart Association (NYHA) klasse III/IV hartfalen of actieve angina/angina-equivalenten
• Chemotherapie of biologische therapie tegen kanker toegediend binnen 2 weken (en ten minste 4 eliminatiehalfwaardetijden voor middelen in klinische proef) voorafgaand aan preregistratie. OPMERKING: Hydroxyurea is toegestaan ​​gedurende de eerste 28 studiedagen. Voortzetting van hydroxyureum na de eerste cyclus moet worden besproken met de PI
• Het ontvangen van een ander onderzoeksmiddel dat zou worden beschouwd als een behandeling voor het primaire neoplasma
• Grote operatie =< 6 weken voorafgaand aan pre-registratie
• Gastro-intestinale (GI) aandoening(en) die, naar de mening van de onderzoeker, de absorptie van een oraal middel aanzienlijk zou belemmeren (bijv. intestinale occlusie, actieve ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, uitgebreide maag- en dunne darmresectie)
• Studiemedicatie niet kunnen of willen slikken
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, klinisch significante niet-genezende of genezende wonden, klinisch significante hartritmestoornissen, significante longziekte (kortademigheid in rust of lichte inspanning), ongecontroleerde infectie of psychiatrische ziekte/sociale situaties dat zou de naleving van de studievereisten beperken
• Bekende actieve infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) met meetbare virale titer, hepatitis B-oppervlakte-antigeenpositiviteit of hepatitis C met meetbare virale titer. OPMERKING: Patiënten met antilichaam tegen hepatitis B-kernantilichaam komen in aanmerking als ze geen meetbare virale titer hebben. Patiënten die een hepatitis B-virus (HBV) immunisatie hebben gehad, komen in aanmerking
• Patiënt krijgt een levend vaccin (bijv. varicella, pneumokokken) =< 28 dagen voorafgaand aan preregistratie. OPMERKING: op messenger ribonucleïnezuur (mRNA) gebaseerde (bijv. Pfizer of Moderna) of replicatie-deficiënte virus (bijv. Oxford/AstraZeneca) COVID19-vaccins zijn toegestaan
• Ziekte die een systemische behandeling vereist met systemische immunosuppressie met steroïden in een dosis >= 20 mg/dag prednison (of equivalent). Uitzonderingen: intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of inhalatiesteroïden, lokale steroïde-injecties, lokale steroïden
• Elke actieve ziektetoestand die de protocolbehandeling gevaarlijk zou maken of het vermogen van de patiënt om het onderzoeksgeneesmiddel te krijgen zou verminderen
• Sterke CYP3A4-remmers/-inductoren zoals geïdentificeerd volgens de richtlijnen van de instelling
• QT-interval met Fridericia's correctie (QTcF) > 470 milliseconden. In het geval van mogelijk corrigeerbare oorzaken van QT-verlenging (bijv. Medicijnen, hypokaliëmie), kan het elektrocardiogram (ECG) eenmaal worden herhaald tijdens de screening en dat resultaat kan worden gebruikt om te bepalen of u in aanmerking komt
• INSCHRIJVING - UITSLUITINGSCRITERIA:

• Een van de volgende omdat bij dit onderzoek een onderzoeksmiddel betrokken is waarvan de genotoxische, mutagene en teratogene effecten op de zich ontwikkelende foetus en pasgeborene onbekend zijn:

  • Zwangere personen
  • Verplegende personen
  • Personen in de vruchtbare leeftijd die geen adequate anticonceptie willen gebruiken

• Verhoogd risico op Torsade des Pointes (TdP), als volgt gedefinieerd:

  • Een duidelijke basislijnverlenging van het QT/QTc-interval (bijv. herhaalde demonstratie van een QTc-interval > 480 msec [CTCAE-graad >= 2] met behulp van Fredericia's QT-correctieformule)
  • Een geschiedenis van aanvullende risicofactoren voor TdP (bijv. hartfalen, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom)