Onvansertib per il trattamento della leucemia mielomonocitica cronica ricorrente o refrattaria

Criterio di inclusione:

• PREISCRIZIONE - CRITERI DI INCLUSIONE:
• Età >= 18 anni
• Conferma istologica della diagnosi definita dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) di leucemia mielomonocitica cronica proliferativa (CMML) (conta dei globuli bianchi (WBC) >= 13.000/mm^3)
• Recidivato/refrattario a seguito di trattamento con idrossiurea; o almeno 4 cicli di trattamento con agenti ipometilanti; o che sono intolleranti al trattamento con entrambe le terapie. Nota: è consentita una precedente esposizione ad agenti stimolanti l'eritropoiesi. L'idrossiurea può continuare per i primi 28 giorni di studio. La continuazione dell'idrossiurea oltre il primo ciclo deve essere discussa con il ricercatore principale (PI)
• - Disponibilità e capacità di rivedere, comprendere e fornire il consenso scritto prima di iniziare qualsiasi procedura o terapia specifica dello studio
• Disponibilità a tornare all'istituto di iscrizione per il follow-up (durante la fase di monitoraggio attivo dello studio)
• Disponibilità a fornire campioni di midollo osseo obbligatori per la ricerca correlativa
• Stato delle prestazioni ECOG (PS) 0, 1 o 2
• Recupero al grado 1 o al basale o stabilito come sequele da tutti gli effetti tossici della terapia precedente eccetto l'alopecia
• Conta piastrinica >= 20.000/mm^3 (ottenuta =< 14 giorni prima della pre-registrazione)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (= < 3 x ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert) (ottenuto = < 14 giorni prima della pre-registrazione)
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) =< 3 x ULN (ottenuto =< 14 giorni prima della pre-registrazione)
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) >= 60 mL/min/m^2 utilizzando la formula di Cockcroft-Gault (ottenuta =< 14 giorni prima della pre-registrazione)
• Capacità di completare i questionari da soli o con assistenza
• Disponibilità a fornire campioni di sangue obbligatori per la ricerca correlativa
• ISCRIZIONE - CRITERI DI INCLUSIONE:

• Per un uomo o una donna in età fertile (WOCBP): deve accettare di utilizzare la contraccezione o adottare misure per evitare la gravidanza durante lo studio e per 180 giorni dopo la dose finale di qualsiasi farmaco in studio. La contraccezione adeguata è definita come segue:

  • Completa vera astinenza

  • Uso coerente e corretto di uno dei seguenti metodi di controllo delle nascite:

    • Partner maschio che è sterile prima dell'ingresso della paziente nello studio ed è l'unico partner sessuale per quella paziente
    • Impianti di levonorgestrel
    • Progestinico iniettabile
    • Dispositivo intrauterino (IUD) con un tasso di fallimento documentato inferiore all'1% all'anno
    • Pillola contraccettiva orale (combinata o solo progesterone)
    • Metodo di barriera, ad esempio: diaframma con spermicida o preservativo con spermicida in combinazione con impianti di levonorgestrel o progestinico iniettabile

• Il WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo =<7 giorni prima della registrazione

  • NOTA: i WOCBP includono qualsiasi donna che abbia avuto il menarca e che non sia stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica riuscita (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o non sia in postmenopausa (definita come amenorrea > 12 mesi consecutivi); o donne in terapia ormonale sostitutiva con livelli sierici documentati di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 35 mIU/mL. Anche le donne che usano ormoni contraccettivi orali, impiantati o iniettabili o prodotti meccanici come uno IUD o metodi di barriera (diaframma, preservativi, spermicidi) per prevenire la gravidanza o praticare l'astinenza o dove il partner è sterile (es. vasectomia), devono essere considerate essere in età fertile
  • NOTA: Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero

Criteri di esclusione:

• PREISCRIZIONE - CRITERI DI ESCLUSIONE:
• Precedente esposizione a un inibitore PLK1 alternativo (sperimentale).
• Sindromi di sovrapposizione MDS/MPN diverse da CMML
• Pregresso trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche
• Malattia attiva del sistema nervoso centrale
• Tumore maligno attivo concomitante, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato. È consentita la storia di cancro in situ della cervice trattato in modo curativo, cancro in situ della mammella trattato in modo curativo o altri tumori solidi trattati in modo curativo purché non vi siano prove di malattia per> 2 anni
• Insufficienza cardiaca di classe III/IV della New York Heart Association (NYHA) o angina attiva/angina equivalente
• Chemioterapia antitumorale o terapia biologica somministrata entro 2 settimane (e almeno 4 emivite di eliminazione per gli agenti della sperimentazione clinica) prima della pre-registrazione. NOTA: l'idrossiurea è consentita per i primi 28 giorni di studio. La continuazione dell'idrossiurea oltre il primo ciclo deve essere discussa con il PI
• Ricezione di qualsiasi altro agente sperimentale che sarebbe considerato un trattamento per la neoplasia primaria
• Chirurgia maggiore = <6 settimane prima della pre-registrazione
• Disturbi gastrointestinali (GI) che, a parere dello sperimentatore, ostacolerebbero in modo significativo l'assorbimento di un agente orale (p. es., occlusione intestinale, morbo di Crohn attivo, colite ulcerosa, ampia resezione gastrica e dell'intestino tenue)
• Incapace o riluttante a ingerire il farmaco oggetto dello studio
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, infezione in corso o attiva, ferite non cicatrizzanti o in via di guarigione clinicamente significative, aritmia cardiaca clinicamente significativa, malattia polmonare significativa (mancanza di respiro a riposo o sforzo lieve), infezione incontrollata o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio
• Infezione attiva nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con titolo virale misurabile, positività all'antigene di superficie dell'epatite B o epatite C con titolo virale misurabile. NOTA: I pazienti con anticorpi contro l'anticorpo core dell'epatite B sono idonei se non hanno un titolo virale misurabile. Sono ammissibili i pazienti che hanno avuto un'immunizzazione contro il virus dell'epatite B (HBV).
• Il paziente sta ricevendo qualsiasi vaccino vivo (ad es. Varicella, pneumococco) = < 28 giorni prima della pre-registrazione. NOTA: i vaccini COVID19 a base di acido ribonucleico messaggero (mRNA) (ad es. Pfizer o Moderna) o con deficit di replicazione (ad es. Oxford/AstraZeneca) sono consentiti
• Malattia che richiede un trattamento sistemico con immunosoppressione sistemica con steroidi steroidei a una dose >= 20 mg/die di prednisone (o equivalente). Eccezioni: uso intermittente di broncodilatatori o steroidi per via inalatoria, iniezioni locali di steroidi, steroidi topici
• Qualsiasi condizione di malattia attiva che renderebbe pericoloso il trattamento del protocollo o comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere il farmaco oggetto dello studio
• Forti inibitori/induttori del CYP3A4 come identificati dalle linee guida istituzionali
• Intervallo QT con correzione di Fridericia (QTcF) > 470 millisecondi. Nel caso di cause potenzialmente correggibili di prolungamento dell'intervallo QT (p. es., farmaci, ipokaliemia), l'elettrocardiogramma (ECG) può essere ripetuto una volta durante lo screening e tale risultato può essere utilizzato per determinare l'idoneità
• ISCRIZIONE - CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Uno dei seguenti perché questo studio coinvolge un agente sperimentale i cui effetti genotossici, mutageni e teratogeni sullo sviluppo del feto e del neonato sono sconosciuti:

  • Persone in gravidanza
  • Persone infermieristiche
  • Persone in età fertile che non sono disposte a utilizzare una contraccezione adeguata

• Aumento del rischio di torsione di punta (TdP) definito come segue:

  • Un marcato prolungamento basale dell'intervallo QT/QTc (p. es., dimostrazione ripetuta di un intervallo QTc > 480 msec [grado CTCAE >= 2] utilizzando la formula di correzione QT di Fredericia)
  • Una storia di ulteriori fattori di rischio per TdP (es. insufficienza cardiaca, storia familiare di sindrome del QT lungo)