Онвансертиб для лечения рецидивирующего или рефрактерного хронического миеломоноцитарного лейкоза

Критерии включения:

• ПРЕДВАРИТЕЛЬНАЯ РЕГИСТРАЦИЯ - КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
• Возраст >= 18 лет
• Гистологическое подтверждение установленного Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) диагноза пролиферативного хронического миеломоноцитарного лейкоза (CMML) (количество лейкоцитов >= 13 000/мм^3)
• Рецидив/рефрактерный после лечения гидроксимочевиной; или не менее 4 циклов лечения гипометилирующими средствами; или кто не переносит лечение любой терапией. Примечание: допускается предварительное воздействие стимуляторов эритропоэза. Гидроксимочевину можно продолжать в течение первых 28 дней исследования. Продолжение приема гидроксимочевины после первого цикла необходимо обсудить с главным исследователем (ИП).
• Желание и способность просмотреть, понять и предоставить письменное согласие перед началом любых процедур или терапии, специфичных для исследования.
• Готовы вернуться в регистрирующее учреждение для последующего наблюдения (во время фазы активного мониторинга исследования)
• Готовность предоставить обязательные образцы костного мозга для коррелятивных исследований
• Состояние производительности ECOG (PS) 0, 1 или 2
• Восстановление до 1-й степени или исходного уровня или установление последствий всех токсических эффектов предыдущей терапии, кроме алопеции.
• Количество тромбоцитов >= 20 000/мм^3 (получено =< 14 дней до предварительной регистрации)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (= < 3 x ВГН для пациентов с синдромом Жильбера) (получено = < 14 дней до предварительной регистрации)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 3 x ULN (получено = < 14 дней до предварительной регистрации)
• Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) >= 60 мл/мин/м^2 по формуле Кокрофта-Голта (получено =< 14 дней до предварительной регистрации)
• Способность заполнять анкету(ы) самостоятельно или с помощью
• Готовность предоставить обязательные образцы крови для коррелятивных исследований
• РЕГИСТРАЦИЯ - КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

• Для мужчины или женщины детородного возраста (WOCBP): Должен согласиться использовать противозачаточные средства или принять меры, чтобы избежать беременности во время исследования и в течение 180 дней после последней дозы любого исследуемого препарата. Адекватная контрацепция определяется следующим образом:

  • Полное истинное воздержание

  • Последовательное и правильное использование одного из следующих методов контроля над рождаемостью:

    • Партнер-мужчина, который бесплоден до включения пациентки в исследование и является единственным сексуальным партнером этой пациентки.
    • Имплантаты левоноргестрела
    • Инъекционный прогестаген
    • Внутриматочная спираль (ВМС) с документально подтвержденной частотой отказов менее 1% в год
    • Оральные контрацептивы (либо комбинированные, либо только прогестероновые)
    • Барьерный метод, например: диафрагма со спермицидом или презерватив со спермицидом в сочетании либо с имплантатами левоноргестрела, либо с инъекционным прогестагеном.

• WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче = < 7 дней до регистрации

  • ПРИМЕЧАНИЕ. WOCBP включает всех женщин, у которых наступило менархе и которые не прошли успешную хирургическую стерилизацию (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или не находятся в постменопаузе (определяется как аменорея > 12 месяцев подряд); или женщины, получающие заместительную гормональную терапию, с подтвержденным уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке > 35 мМЕ/мл. Даже женщины, которые используют пероральные, имплантированные или инъекционные гормональные контрацептивы или механические средства, такие как ВМС, или барьерные методы (диафрагма, презервативы, спермициды) для предотвращения беременности или практикуют воздержание, или когда партнер бесплоден (например, вазэктомия), должны считаться иметь детородный потенциал
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

Критерий исключения:

• ПРЕДВАРИТЕЛЬНАЯ РЕГИСТРАЦИЯ - КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ:
• Предыдущее воздействие альтернативного (исследуемого) ингибитора PLK1
• Перекрывающиеся синдромы МДС/МПН, отличные от ХММЛ
• Предшествующая аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
• Активное заболевание центральной нервной системы
• Сопутствующее активное злокачественное новообразование, за исключением адекватно леченного немеланомного рака кожи. Допускается наличие в анамнезе радикально леченного рака шейки матки in situ, радикально леченного рака молочной железы in situ или других солидных опухолей, если нет признаков заболевания в течение > 2 лет.
• Сердечная недостаточность III/IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или активная стенокардия/эквиваленты стенокардии
• Противораковая химиотерапия или биологическая терапия, назначаемая в течение 2 недель (и не менее 4 периодов полувыведения для агентов клинических испытаний) до предварительной регистрации. ПРИМЕЧАНИЕ: Гидроксимочевина разрешена в течение первых 28 дней исследования. Продолжение приема гидроксимочевины после первого цикла необходимо обсудить с ИП.
• Получение любого другого исследуемого агента, который будет рассматриваться как лечение первичного новообразования.
• Обширная операция = < 6 недель до предварительной регистрации
• Желудочно-кишечные (ЖКТ) расстройства, которые, по мнению исследователя, могут значительно препятствовать всасыванию перорального агента (например, кишечная непроходимость, активная болезнь Крона, язвенный колит, обширная резекция желудка и тонкой кишки)
• Неспособность или нежелание глотать исследуемый препарат
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, клинически значимые незаживающие или незаживающие раны, клинически значимую сердечную аритмию, серьезное заболевание легких (одышку в покое или при легкой физической нагрузке), неконтролируемую инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации что ограничило бы соблюдение требований исследования
• Известная активная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) с измеримым титром вируса, положительным результатом на поверхностный антиген гепатита В или гепатитом С с измеримым титром вируса. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с антителами к ядерным антителам гепатита В имеют право на участие, если у них нет измеримого титра вируса. Пациенты, прошедшие иммунизацию против вируса гепатита В (ВГВ), имеют право на
• Пациент получает любую живую вакцину (например, ветряную оспу, пневмококк) =< 28 дней до предварительной регистрации. ПРИМЕЧАНИЕ: разрешены вакцины против COVID19 на основе матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) (например, Pfizer или Moderna) или вируса с дефицитом репликации (например, Oxford/AstraZeneca).
• Заболевание, требующее системного лечения с системной иммуносупрессией стероидными стероидами в дозе >= 20 мг/сут преднизолона (или эквивалента). Исключения: прерывистое применение бронхолитиков или ингаляционных стероидов, местные инъекции стероидов, топические стероиды.
• Любое активное заболевание, которое может сделать лечение по протоколу опасным или ухудшить способность пациента получать исследуемый препарат.
• Сильные ингибиторы/индукторы CYP3A4, указанные в руководящих принципах учреждения.
• Интервал QT с коррекцией Фридериции (QTcF) > 470 миллисекунд. В случае потенциально устранимых причин удлинения интервала QT (например, лекарственные препараты, гипокалиемия) электрокардиограмма (ЭКГ) может быть повторена один раз во время скрининга, и этот результат может быть использован для определения соответствия критериям.
• РЕГИСТРАЦИЯ - КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Любое из следующего, поскольку в данном исследовании используется исследуемый агент, генотоксическое, мутагенное и тератогенное действие которого на развивающийся плод и новорожденного неизвестно:

  • Беременные
  • Уход за больными
  • Лица детородного возраста, которые не желают использовать адекватную контрацепцию

• Повышенный риск Torsade des Pointes (TdP) определяется следующим образом:

  • Выраженное исходное удлинение интервала QT/QTc (например, повторная демонстрация интервала QTc > 480 мс [Степень CTCAE >= 2] с использованием формулы коррекции QT Фредерисии)
  • Наличие в анамнезе дополнительных факторов риска TdP (например. сердечная недостаточность, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT)