Onvansertibi toistuvan tai refraktaarisen kroonisen myelomonosyyttisen leukemian hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• ENNAKKOREKIsteröityminen – SISÄLTÖPERUSTEET:
• Ikä >= 18 vuotta
• Histologinen vahvistus Maailman terveysjärjestön (WHO) määrittämälle proliferatiivisen kroonisen myelomonosyyttisen leukemian (CMML) diagnoosille (valkosolujen (WBC) määrä >= 13 000/mm^3)
• Relapsoitunut/tulehduksellinen hydroksiureahoidon jälkeen; tai vähintään 4 käsittelysykliä hypometyloivilla aineilla; tai jotka eivät siedä jommankumman hoidon hoitoa. Huomautus: Aiempi altistuminen erytropoieesia stimuloiville aineille on sallittu. Hydroksiurea voi jatkua tutkimuksen ensimmäisten 28 päivän ajan. Hydroksiurean käytön jatkamisesta ensimmäisen syklin jälkeen on keskusteltava päätutkijan (PI) kanssa.
• Halukas ja kykenevä tarkistamaan, ymmärtämään ja antamaan kirjallisen suostumuksen ennen tutkimuskohtaisten toimenpiteiden tai terapian aloittamista
• Valmis palaamaan ilmoittautuvaan oppilaitokseen seurantaa varten (tutkimuksen aktiivisen seurantavaiheen aikana)
• Halukkuus toimittaa pakollisia luuydinnäytteitä korrelatiiviseen tutkimukseen
• ECOG-suorituskykytila ​​(PS) 0, 1 tai 2
• Toipui 1. asteeseen tai lähtötilanteeseen tai on todettu seuraukseksi kaikista aikaisemman hoidon toksisista vaikutuksista, paitsi kaljuuntumisesta
• Verihiutaleiden määrä >= 20 000/mm^3 (saatu = < 14 päivää ennen ennakkorekisteröintiä)
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (=< 3 x ULN Gilbertin oireyhtymää sairastavilla potilailla) (saatu = < 14 päivää ennen ennakkorekisteröintiä)
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattitransaminaasi (AST) = < 3 x ULN (saatu = < 14 päivää ennen ennakkorekisteröintiä)
• Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) >= 60 ml/min/m^2 käyttäen Cockcroft-Gault-kaavaa (saatu = < 14 päivää ennen ennakkorekisteröintiä)
• Kyky täyttää kyselylomakkeet itse tai avustuksella
• Halukkuus toimittaa pakollisia verinäytteitä korrelatiiviseen tutkimukseen
• REKISTERÖINTI – SISÄLTÖPERUSTEET:

• Hedelmällisessä iässä oleva mies tai nainen (WOCBP): Täytyy suostua käyttämään ehkäisyä tai ryhtymään toimenpiteisiin raskauden välttämiseksi tutkimuksen aikana ja 180 päivän ajan minkä tahansa tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen. Riittävä ehkäisy on määritelty seuraavasti:

  • Täydellinen todellinen pidättyvyys

  • Yhden seuraavista ehkäisymenetelmistä johdonmukainen ja oikea käyttö:

    • Mieskumppani, joka on steriili ennen naispotilaan tuloa tutkimukseen ja on tämän naispotilaan ainoa seksikumppani
    • Levonorgestreelin implantit
    • Injektoitava progestiini
    • Kohdunsisäinen laite (IUD), jonka dokumentoitu vikaprosentti on alle 1 % vuodessa
    • Suun kautta otettavat ehkäisypillerit (joko yhdistetty tai vain progesteroni)
    • Estemenetelmä, esimerkiksi: pallea spermisidillä tai kondomi spermisidillä yhdessä joko levonorgestreelin tai injektoitavan progestogeenin implanttien kanssa

• WOCBP:llä on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti = < 7 päivää ennen rekisteröintiä

  • HUOMAA: WOCBP sisältää kaikki naiset, jotka ovat kokeneet kuukautiset ja joille ei ole tehty onnistunutta kirurgista sterilointia (kohdunpoisto, molemminpuolinen munanjohdinligaatio tai molemminpuolinen munanpoisto) tai jotka eivät ole postmenopausaalisilla (määritelty kuukautisten kuukautisvuoksi > 12 peräkkäistä kuukautta); tai naiset, jotka saavat hormonikorvaushoitoa ja joiden seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso on > 35 mIU/ml. Myös naiset, jotka käyttävät suun kautta otettavia, implantoituja tai injektoivia ehkäisyhormoneja tai mekaanisia tuotteita, kuten kierukkaa tai estemenetelmiä (kalvo, kondomit, siittiöiden torjunta-aineet) raskauden estämiseksi tai raittiutta harjoittavien tai joiden kumppani on steriili (esim. vasektomia), on otettava huomioon olla hedelmällisessä iässä
  • HUOMAA: Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, seerumin raskaustesti vaaditaan

Poissulkemiskriteerit:

• ENNAKKOREKISTERÖINTI – POISKIELTÄMISPERUSTEET:
• Aiempi altistuminen vaihtoehtoiselle (tutkittavalle) PLK1-estäjälle
• Muut MDS/MPN-päällekkäisyysoireyhtymät kuin CMML
• Aikaisempi allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto
• Aktiivinen keskushermostosairaus
• Samanaikainen aktiivinen pahanlaatuisuus, paitsi asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä. Anamneesissa parantavasti hoidettu kohdunkaulan in situ syöpä, parantavasti in situ hoidettu rintasyöpä tai muut parantavasti hoidetut kiinteät kasvaimet ovat sallittuja niin kauan kuin taudista ei ole näyttöä yli 2 vuoteen
• New York Heart Associationin (NYHA) luokan III/IV sydämen vajaatoiminta tai aktiivinen angina/vastaavat angina pectoris
• Syövän kemoterapia tai biologinen hoito, joka annetaan 2 viikon sisällä (ja vähintään 4 eliminaation puoliintumisaikaa kliinisissä kokeissa olevilla aineilla) ennen esirekisteröintiä. HUOMAA: Hydroksiurea on sallittu tutkimuksen ensimmäisten 28 päivän ajan. Hydroksiurean jatkamisesta ensimmäisen jakson jälkeen on keskusteltava PI:n kanssa
• Minkä tahansa muun tutkimusaineen saaminen, jota voitaisiin pitää primaarisen kasvaimen hoitona
• Suuri leikkaus = < 6 viikkoa ennen ennakkoilmoittautumista
• Ruoansulatuskanavan (GI) häiriö(t), jotka tutkijan näkemyksen mukaan estäisivät merkittävästi suun kautta otettavan aineen imeytymistä (esim. suolen tukos, aktiivinen Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, laaja mahalaukun ja ohutsuolen resektio)
• Ei pysty tai halua niellä tutkimuslääkettä
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, jatkuva tai aktiivinen infektio, kliinisesti merkittävät parantumattomat tai paranevat haavat, kliinisesti merkittävä sydämen rytmihäiriö, merkittävä keuhkosairaus (hengenahdistus levossa tai lievä rasitus), hallitsematon infektio tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet mikä rajoittaisi opiskeluvaatimusten noudattamista
• Tunnettu aktiivinen infektio ihmisen immuunikatoviruksella (HIV), jolla on mitattavissa oleva virustiitteri, hepatiitti B -pinta-antigeenipositiivisuus tai C-hepatiitti, jolla on mitattavissa oleva virustiitteri. HUOMAUTUS: Potilaat, joilla on vasta-aineita hepatiitti B -ydinvasta-aineelle, ovat kelvollisia, jos heillä ei ole mitattavissa olevaa virustiitteriä. Potilaat, jotka ovat saaneet hepatiitti B-virusta (HBV) rokotuksen, ovat kelvollisia
• Potilas saa mitä tahansa elävää rokotetta (esim. vesirokko, pneumokokki) = < 28 päivää ennen ennakkoilmoittautumista. HUOMAA: lähettiribonukleiinihappoon (mRNA) perustuvat (esim. Pfizer tai Moderna) tai replikaatiovajaiset virukset (esim. Oxford/AstraZeneca) COVID19-rokotteet ovat sallittuja
• Sairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa systeemisellä immunosuppressiolla steroidisteroideilla annoksella >= 20 mg/vrk prednisonia (tai vastaavaa). Poikkeukset: keuhkoputkia laajentavien tai inhaloitavien steroidien ajoittainen käyttö, paikalliset steroidi-injektiot, paikalliset steroidit
• Mikä tahansa aktiivinen sairaustila, joka tekisi protokollahoidosta vaarallisen tai heikentäisi potilaan kykyä saada tutkimuslääkettä
• Vahvat CYP3A4:n estäjät/indusoijat laitosten ohjeiden mukaisesti
• QT-aika Friderician korjauksella (QTcF) > 470 millisekuntia. Jos QT-ajan pitenemiseen on mahdollisesti korjattavissa olevia syitä (esim. lääkkeet, hypokalemia), EKG voidaan toistaa kerran seulonnan aikana ja tätä tulosta voidaan käyttää kelpoisuuden määrittämiseen.
• REKISTERÖINTI – POISKIELTÄMISPERUSTEET:

• Mikä tahansa seuraavista, koska tässä tutkimuksessa on mukana tutkimusaine, jonka genotoksisia, mutageenisia ja teratogeenisiä vaikutuksia kehittyvään sikiöön ja vastasyntyneeseen ei tunneta:

  • Raskaana olevat henkilöt
  • Hoitavat henkilöt
  • Hedelmällisessä iässä olevat henkilöt, jotka eivät ole halukkaita käyttämään asianmukaista ehkäisyä

• Torsade des Pointesin (TdP) lisääntynyt riski määritellään seuraavasti:

  • Merkittävä QT/QTc-ajan pidentyminen lähtötilanteessa (esim. toistuva QTc-välin osoittaminen > 480 ms [CTCAE Grade >= 2] Frederician QT-korjauskaavalla)
  • Aiemmin muita TdP:n riskitekijöitä (esim. sydämen vajaatoiminta, suvussa pitkä QT-oireyhtymä)