Onvanszertib visszatérő vagy refrakter krónikus myelomonocytás leukémia kezelésére

Bevételi kritériumok:

• ELŐREGISZTRÁCIÓ – BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:
• Életkor >= 18 év
• Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által meghatározott proliferatív krónikus myelomonocytás leukémia (CMML) diagnózisának szövettani megerősítése (fehérvérsejtszám >= 13 000/mm^3)
• Hidroxi-karbamidos kezelést követően kiújult/refrakter; vagy legalább 4 kezelési ciklus hipometilező szerekkel; vagy akik intoleránsak valamelyik terápiával szemben. Megjegyzés: Az eritropoézist stimuláló szerekkel való előzetes expozíció megengedett. A hidroxi-karbamid a vizsgálat első 28 napjában folytatódhat. A hidroxi-karbamid alkalmazásának az első cikluson túli folytatását meg kell beszélni a vezető kutatóval (PI)
• Bármilyen vizsgálatspecifikus eljárás vagy terápia megkezdése előtt hajlandó és képes áttekinteni, megérteni és írásos beleegyezést adni
• Hajlandó visszatérni a beiratkozó intézménybe nyomon követés céljából (a vizsgálat aktív monitorozási szakaszában)
• Hajlandóság kötelező csontvelő minták biztosítására a korrelatív kutatáshoz
• ECOG teljesítményállapot (PS) 0, 1 vagy 2
• 1-es fokozatra vagy kiindulási állapotra helyreállt, vagy a korábbi terápia összes toxikus hatásának következményeként alakult ki, kivéve az alopeciát
• Thrombocytaszám >= 20 000/mm^3 (megszerzett = < 14 nappal az előzetes regisztráció előtt)
• Összes bilirubin = < 1,5 x a normál felső határ (ULN) (=< 3 x ULN Gilbert-szindrómás betegeknél) (=< 14 nappal az előzetes regisztráció előtt)
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-transzamináz (AST) = < a normálérték felső határának 3-szorosa (=< 14 nappal az előzetes regisztráció előtt)
• Becsült glomeruláris filtrációs sebesség (eGFR) >= 60 ml/perc/m^2 a Cockcroft-Gault képlet alapján (az előzetes regisztráció előtt < 14 nappal megkapva)
• Képesség a kérdőív(ek) önálló vagy segítséggel történő kitöltésére
• Hajlandóság kötelező vérminták biztosítására a korrelatív kutatáshoz
• REGISZTRÁCIÓ – BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

• Fogamzóképes korú férfi vagy nő (WOCBP): Fogamzásgátlást kell alkalmazni, vagy intézkedéseket kell hozni a terhesség elkerülése érdekében a vizsgálat ideje alatt és bármely vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 180 napig. A megfelelő fogamzásgátlás meghatározása a következő:

  • Teljes igazi absztinencia

  • Az alábbi fogamzásgátlási módszerek egyikének következetes és helyes alkalmazása:

    • Férfi partner, aki steril volt a nőbeteg vizsgálatba lépése előtt, és a nőbeteg egyetlen szexuális partnere
    • Levonorgestrel implantátumok
    • Injekciós progesztogén
    • Méhen belüli eszköz (IUD), amelynek dokumentált meghibásodási aránya kevesebb, mint évi 1%.
    • Orális fogamzásgátló tabletta (kombinált vagy csak progeszteron)
    • Barrier módszer, például: rekeszizom spermiciddel vagy óvszer spermiciddel kombinálva levonorgesztrel vagy injekciós progesztogén implantátumokkal

• A WOCBP-nek negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkeznie =< 7 nappal a regisztráció előtt

  • MEGJEGYZÉS: A WOCBP-be minden olyan nőt beletartoznak, akinél menarche jelentkezett, és nem esett át sikeres sebészeti sterilizáláson (histerectomia, bilaterális petevezeték lekötés vagy kétoldali peteeltávolítás), vagy aki nem posztmenopauzás (amenorrhoeaként definiálva 12 egymást követő hónapnál hosszabb ideig); vagy hormonpótló terápiában részesülő nők, akiknél a szérum follikulust stimuláló hormon (FSH) dokumentált szintje > 35 mIU/ml. Még azoknál a nőknél is, akik orális, beültetett vagy injekciós fogamzásgátló hormonokat vagy mechanikus termékeket, például IUD-t vagy barrier-elvű módszereket (rekeszizom, óvszer, spermicid) használnak a terhesség megelőzésére vagy az absztinencia gyakorlására, vagy akiknél a partner steril (pl. vazektómia) fogamzóképes korú legyen
  • MEGJEGYZÉS: Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem erősíthető meg negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség

Kizárási kritériumok:

• ELŐREGISZTRÁCIÓ – KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:
• Alternatív (vizsgálati) PLK1-gátló korábbi expozíciója
• A CMML-től eltérő MDS/MPN átfedési szindrómák
• Korábbi allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció
• Aktív központi idegrendszeri betegség
• Egyidejű aktív rosszindulatú daganat, kivéve a megfelelően kezelt nem melanómás bőrrákot. Gyógyítólag kezelt in situ méhnyakrák, gyógyítólag kezelt in situ emlőrák vagy egyéb, gyógyító kezeléssel kezelt szilárd daganat a kórelőzményben megengedett mindaddig, amíg a betegségre több mint 2 évig nincs bizonyíték
• New York Heart Association (NYHA) III/IV. osztályú szívelégtelenség vagy aktív angina/angina megfelelői
• Rákellenes kemoterápia vagy biológiai terápia az előzetes regisztrációt megelőző 2 héten belül (és a klinikai vizsgálati szerek esetében legalább 4 eliminációs felezési időn belül). MEGJEGYZÉS: Hidroxi-karbamid megengedett a vizsgálat első 28 napjában. A hidroxi-karbamid alkalmazásának az első cikluson túli folytatását meg kell beszélni a PI-vel
• Bármilyen más vizsgálati szer beadása, amely az elsődleges neoplazma kezelésére alkalmas
• Nagy műtét = < 6 héttel az előzetes regisztráció előtt
• Gasztrointesztinális (GI) rendellenesség(ek), amelyek a Vizsgáló véleménye szerint jelentősen akadályozzák egy orális szer felszívódását (pl. bélelzáródás, aktív Crohn-betegség, colitis ulcerosa, kiterjedt gyomor- és vékonybél reszekció)
• Képtelen vagy nem hajlandó lenyelni a vizsgálati gyógyszert
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, klinikailag jelentős nem gyógyuló vagy gyógyuló sebeket, klinikailag jelentős szívritmuszavart, jelentős tüdőbetegséget (nyugalmi légszomj vagy enyhe terhelés), ellenőrizetlen fertőzést vagy pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket ami korlátozná a tanulmányi követelmények betartását
• Ismert aktív fertőzés humán immundeficiencia vírussal (HIV) mérhető vírustiterrel, hepatitis B felületi antigén pozitivitás vagy mérhető vírustiterrel rendelkező hepatitis C. MEGJEGYZÉS: A hepatitis B core antitesttel szembeni antitesttel rendelkező betegek alkalmasak, ha nincs mérhető vírustiterük. Hepatitis B vírus (HBV) elleni immunizáláson átesett betegek jogosultak
• A beteg bármilyen élő vakcinát (pl. varicella, pneumococcus) kapott =< 28 nappal az előzetes regisztráció előtt. MEGJEGYZÉS: a hírvivő ribonukleinsav (mRNS) alapú (pl. Pfizer vagy Moderna) vagy replikációhiányos vírus (pl. Oxford/AstraZeneca) COVID19 vakcinák megengedettek.
• Szisztémás kezelést igénylő betegség szisztémás immunszuppresszióval, szteroid szteroidokkal 20 mg/nap prednizon (vagy azzal egyenértékű) dózisban. Kivételek: Hörgőtágítók vagy inhalációs szteroidok időszakos alkalmazása, helyi szteroid injekciók, helyi szteroidok
• Bármilyen aktív betegség, amely veszélyessé teszi a protokoll szerinti kezelést, vagy rontja a beteg azon képességét, hogy vizsgálati gyógyszert kapjon
• Erős CYP3A4 inhibitorok/induktorok az intézményi irányelvek szerint
• QT intervallum Fridericia-korrekcióval (QTcF) > 470 milliszekundum. A QT-megnyúlás potenciálisan korrigálható okai (pl. gyógyszerek, hypokalaemia) esetén az elektrokardiogram (EKG) a szűrés során egyszer megismételhető, és az eredmény felhasználható a jogosultság megállapítására.
• REGISZTRÁCIÓ – KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• Az alábbiak bármelyike, mivel ebben a vizsgálatban olyan vizsgálati szert vesznek részt, amelynek genotoxikus, mutagén és teratogén hatása a fejlődő magzatra és az újszülöttre nem ismert:

  • Terhes személyek
  • Ápoló személyek
  • Fogamzóképes korú személyek, akik nem hajlandók megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni

• A Torsade des Pointes (TdP) fokozott kockázata a következőképpen definiálva:

  • A QT/QTc intervallum jelentős kiindulási megnyúlása (pl. a QTc intervallum > 480 msec [CTCAE Grade >= 2] ismételt kimutatása Fredericia QT korrekciós képletével)
  • A TdP további kockázati tényezőinek története (pl. szívelégtelenség, a családban előfordult hosszú QT-szindróma)