Onvansertib pro léčbu rekurentní nebo refrakterní chronické myelomonocytární leukémie

Kritéria pro zařazení:

• PŘEDBĚŽNÁ REGISTRACE – KRITÉRIA ZAŘAZENÍ:
• Věk >= 18 let
• Histologické potvrzení diagnózy proliferativní chronické myelomonocytární leukémie (CMML) definované Světovou zdravotnickou organizací (WHO) (počet bílých krvinek (WBC) >= 13 000/mm^3)
• Recidivující/refrakterní po léčbě hydroxymočovinou; nebo alespoň 4 cykly léčby hypomethylačními činidly; nebo kteří netolerují léčbu kteroukoli z těchto terapií. Poznámka: Předchozí expozice látkám stimulujícím erytropoézu je povolena. Hydroxymočovina může pokračovat prvních 28 dnů studie. Pokračování v podávání hydroxymočoviny po prvním cyklu musí být projednáno s hlavním zkoušejícím (PI)
• Ochota a schopnost přezkoumat, pochopit a poskytnout písemný souhlas před zahájením jakýchkoli postupů nebo terapie specifických pro studii
• Ochota vrátit se do zapisující instituce za účelem sledování (během aktivní monitorovací fáze studie)
• Ochota poskytnout povinné vzorky kostní dřeně pro korelativní výzkum
• Stav výkonu ECOG (PS) 0, 1 nebo 2
• Obnoveno na stupeň 1 nebo výchozí stav nebo zjištěno jako následky všech toxických účinků předchozí léčby kromě alopecie
• Počet krevních destiček >= 20 000/mm^3 (získáno =< 14 dní před předregistrací)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normy (ULN) (=< 3 x ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem) (získáno =< 14 dní před předregistrací)
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartáttransamináza (AST) =< 3 x ULN (získáno =< 14 dní před předregistrací)
• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) >= 60 ml/min/m^2 pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce (získáno =< 14 dní před předregistrací)
• Schopnost vyplnit dotazník(y) samostatně nebo s pomocí
• Ochota poskytnout povinné krevní vzorky pro korelativní výzkum
• REGISTRACE – KRITÉRIA ZAŘAZENÍ:

• Pro muže nebo ženu ve fertilním věku (WOCBP): Musí souhlasit s použitím antikoncepce nebo přijmout opatření k zabránění otěhotnění během studie a 180 dnů po poslední dávce jakéhokoli studovaného léku. Adekvátní antikoncepce je definována takto:

  • Úplná opravdová abstinence

  • Důsledné a správné používání jedné z následujících metod antikoncepce:

    • Mužský partner, který je sterilní před vstupem pacientky do studie a je jediným sexuálním partnerem této pacientky
    • Implantáty levonorgestrelu
    • Injekční gestagen
    • Nitroděložní tělísko (IUD) s dokumentovanou mírou selhání nižší než 1 % ročně
    • Perorální antikoncepční pilulka (buď kombinovaná nebo pouze progesteronová)
    • Bariérová metoda, například: bránice se spermicidem nebo kondom se spermicidem v kombinaci buď s implantáty levonorgestrelu nebo injekčního gestagenu

• WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči =< 7 dní před registrací

  • POZNÁMKA: WOCBP zahrnuje jakoukoli ženu, která prodělala menarche a která neprodělala úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo není postmenopauzální (definovaná jako amenorea > 12 po sobě jdoucích měsíců); nebo ženy na hormonální substituční terapii s dokumentovanou hladinou folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru > 35 mIU/ml. Dokonce i ženy, které používají perorální, implantované nebo injekční antikoncepční hormony nebo mechanické produkty, jako je nitroděložní tělísko nebo bariérové ​​metody (bránice, kondomy, spermicidy) k zabránění těhotenství nebo praktikují abstinenci nebo kde je partner sterilní (např. vazektomie), musí být zváženy být v plodném věku
  • POZNÁMKA: Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test

Kritéria vyloučení:

• PŘEDBĚŽNÁ REGISTRACE – KRITÉRIA VYLOUČENÍ:
• Předchozí expozice alternativnímu (zkušebnímu) inhibitoru PLK1
• Překryvné syndromy MDS/MPN jiné než CMML
• Předchozí alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk
• Aktivní onemocnění centrálního nervového systému
• Souběžná aktivní malignita, kromě adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže. Anamnéza kurativně léčené in situ rakoviny děložního čípku, kurativně léčené in situ rakoviny prsu nebo jiných solidních tumorů léčených kurativním způsobem je povolena, pokud neexistuje žádný důkaz onemocnění po dobu > 2 let
• Srdeční selhání třídy III/IV podle New York Heart Association (NYHA) nebo ekvivalenty aktivní anginy pectoris/anginy pectoris
• Protinádorová chemoterapie nebo biologická léčba podávaná během 2 týdnů (a alespoň 4 poločasy eliminace pro látky z klinických studií) před předregistrací. POZNÁMKA: Hydroxymočovina je povolena po dobu prvních 28 dnů studie. Pokračování v podávání hydroxymočoviny po prvním cyklu musí být projednáno s PI
• Přijímání jakéhokoli jiného zkoumaného činidla, které by bylo považováno za léčbu primárního novotvaru
• Velký chirurgický zákrok = < 6 týdnů před předregistrací
• Gastrointestinální (GI) poruchy, které by podle názoru zkoušejícího významně bránily vstřebávání perorálního přípravku (např. střevní okluze, aktivní Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, rozsáhlá resekce žaludku a tenkého střeva)
• Neschopnost nebo neochota spolknout studovaný lék
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, klinicky významné nehojící se nebo hojící se rány, klinicky významné srdeční arytmie, závažné plicní onemocnění (dušnost v klidu nebo mírná námaha), nekontrolovaná infekce nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace což by omezovalo dodržování studijních požadavků
• Známá aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV) s měřitelným titrem viru, pozitivitou povrchového antigenu hepatitidy B nebo hepatitidou C s měřitelným titrem viru. POZNÁMKA: Pacienti s protilátkou proti základní protilátce proti hepatitidě B jsou způsobilí, pokud nemají žádný měřitelný virový titr. Způsobilí jsou pacienti, kteří byli imunizováni virem hepatitidy B (HBV).
• Pacient dostává jakoukoli živou vakcínu (např. plané neštovice, pneumokoky) =< 28 dní před předregistrací. POZNÁMKA: Vakcíny COVID19 na bázi messengerové ribonukleové kyseliny (mRNA) (např. Pfizer nebo Moderna) nebo viru s deficitem replikace (např. Oxford/AstraZeneca) jsou povoleny
• Onemocnění vyžadující systémovou léčbu se systémovou imunosupresí steroidními steroidy v dávce >= 20 mg/den prednisonu (nebo ekvivalentu). Výjimky: Přerušované užívání bronchodilatancií nebo inhalačních steroidů, lokální injekce steroidů, topické steroidy
• Jakýkoli aktivní chorobný stav, který by učinil protokolární léčbu nebezpečnou nebo narušil schopnost pacienta dostávat studovaný lék
• Silné inhibitory/induktory CYP3A4 podle institucionálních směrnic
• QT interval s Fridericiovou korekcí (QTcF) > 470 milisekund. V případě potenciálně opravitelných příčin prodloužení QT intervalu (např. léky, hypokalemie) lze elektrokardiogram (EKG) jednou zopakovat během screeningu a tento výsledek lze použít ke stanovení způsobilosti.
• REGISTRACE – KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Kterýkoli z následujících, protože tato studie zahrnuje zkoumanou látku, jejíž genotoxické, mutagenní a teratogenní účinky na vyvíjející se plod a novorozence nejsou známy:

  • Těhotné osoby
  • Ošetřující osoby
  • Osoby ve fertilním věku, které nejsou ochotny používat vhodnou antikoncepci

• Zvýšené riziko Torsade des Pointes (TdP) definované následovně:

  • Výrazné základní prodloužení QT/QTc intervalu (např. opakované prokázání QTc intervalu > 480 ms [CTCAE stupeň >= 2] s použitím Fredericiina vzorce pro korekci QT)
  • Anamnéza dalších rizikových faktorů pro TdP (např. srdeční selhání, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu)