Onvansertib para el tratamiento de la leucemia mielomonocítica crónica recurrente o refractaria

Criterios de inclusión:

• PREINSCRIPCIÓN - CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Edad >= 18 años
• Confirmación histológica del diagnóstico definido por la Organización Mundial de la Salud (OMS) de leucemia mielomonocítica crónica proliferativa (LMMC) (recuento de glóbulos blancos (WBC) >= 13 000/mm^3)
• Recidivante/refractario tras tratamiento con hidroxiurea; o al menos 4 ciclos de tratamiento con agentes hipometilantes; o que son intolerantes al tratamiento con cualquiera de las dos terapias. Nota: Se permite la exposición previa a agentes estimulantes de la eritropoyesis. La hidroxiurea puede continuar durante los primeros 28 días del estudio. La continuación de la hidroxiurea más allá del primer ciclo debe discutirse con el investigador principal (PI)
• Dispuesto y capaz de revisar, comprender y dar su consentimiento por escrito antes de comenzar cualquier procedimiento o terapia específica del estudio
• Dispuesto a regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la fase de monitoreo activo del estudio)
• Voluntad de proporcionar muestras de médula ósea obligatorias para la investigación correlativa
• Estado funcional ECOG (PS) 0, 1 o 2
• Recuperado al grado 1 o al inicio o establecido como secuela de todos los efectos tóxicos de la terapia previa excepto la alopecia
• Recuento de plaquetas >= 20.000/mm^3 (obtenido =< 14 días antes del prerregistro)
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN) (=< 3 x ULN para pacientes con síndrome de Gilbert) (obtenida =< 14 días antes del prerregistro)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) =< 3 x LSN (obtenidas =< 14 días antes del prerregistro)
• Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) >= 60 mL/min/m^2 utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault (obtenida =< 14 días antes del prerregistro)
• Capacidad para completar cuestionarios por sí mismos o con ayuda
• Voluntad de proporcionar muestras de sangre obligatorias para la investigación correlativa
• REGISTRO - CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

• Para un hombre o una mujer en edad fértil (WOCBP): debe aceptar usar métodos anticonceptivos o tomar medidas para evitar el embarazo durante el estudio y durante los 180 días posteriores a la dosis final de cualquier fármaco del estudio. La anticoncepción adecuada se define de la siguiente manera:

  • Completa abstinencia verdadera

  • Uso constante y correcto de uno de los siguientes métodos anticonceptivos:

    • Pareja masculina que es estéril antes de la entrada de la paciente en el estudio y es la única pareja sexual de esa paciente.
    • Implantes de levonorgestrel
    • Progestágeno inyectable
    • Dispositivo intrauterino (DIU) con una tasa de falla documentada de menos del 1% por año
    • Píldora anticonceptiva oral (ya sea combinada o solo de progesterona)
    • Método de barrera, por ejemplo: diafragma con espermicida o condón con espermicida en combinación con implantes de levonorgestrel o progestágeno inyectable

• WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa = < 7 días antes del registro

  • NOTA: WOCBP incluye a cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no sea posmenopáusica (definida como amenorrea > 12 meses consecutivos); o mujeres en terapia de reemplazo hormonal con nivel documentado de hormona estimulante del folículo sérico (FSH) > 35 mIU/mL. Incluso las mujeres que usan hormonas anticonceptivas orales, implantadas o inyectables o productos mecánicos como un DIU o métodos de barrera (diafragma, condones, espermicidas) para prevenir el embarazo o practican la abstinencia o cuando la pareja es estéril (p. ej., vasectomía), se debe considerar que estar en edad fértil
  • NOTA: Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

Criterio de exclusión:

• PREINSCRIPCIÓN - CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:
• Exposición previa a un inhibidor de PLK1 alternativo (en investigación)
• Síndromes de superposición de MDS/MPN distintos de CMML
• Trasplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas
• Enfermedad activa del sistema nervioso central
• Neoplasia maligna activa concurrente, excepto cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente. Se permiten antecedentes de cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente, cáncer de mama in situ tratado curativamente u otros tumores sólidos tratados curativamente siempre que no haya evidencia de enfermedad durante > 2 años
• Insuficiencia cardíaca clase III/IV de la New York Heart Association (NYHA) o angina activa/equivalentes de angina
• Quimioterapia contra el cáncer o terapia biológica administrada dentro de las 2 semanas (y al menos 4 semividas de eliminación para los agentes de ensayos clínicos) antes del prerregistro. NOTA: Se permite la hidroxiurea durante los primeros 28 días del estudio. La continuación de la hidroxiurea más allá del primer ciclo debe discutirse con el IP
• Recibir cualquier otro agente en investigación que se consideraría como un tratamiento para la neoplasia primaria
• Cirugía mayor =< 6 semanas antes de la preinscripción
• Trastornos gastrointestinales (GI) que, en opinión del investigador, impedirían significativamente la absorción de un agente oral (p. ej., oclusión intestinal, enfermedad de Crohn activa, colitis ulcerosa, resección gástrica e intestinal extensa)
• No puede o no quiere tragar el fármaco del estudio
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, heridas clínicamente significativas que no cicatrizan o cicatrizan, arritmia cardíaca clínicamente significativa, enfermedad pulmonar significativa (dificultad para respirar en reposo o esfuerzo leve), infección no controlada o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Infección activa conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con título viral medible, positividad para el antígeno de superficie de la hepatitis B o hepatitis C con título viral medible. NOTA: Los pacientes con anticuerpos contra el anticuerpo central de la hepatitis B son elegibles si no tienen un título viral medible. Los pacientes que se han vacunado contra el virus de la hepatitis B (VHB) son elegibles
• El paciente está recibiendo alguna vacuna viva (p. ej., varicela, neumococo) = < 28 días antes de la preinscripción. NOTA: Se permiten las vacunas COVID19 basadas en ácido ribonucleico mensajero (ARNm) (p. ej., Pfizer o Moderna) o virus de replicación deficiente (p. ej., Oxford/AstraZeneca)
• Enfermedad que requiere tratamiento sistémico con inmunosupresión sistémica con esteroides esteroides a una dosis de >= 20 mg/día de prednisona (o equivalente). Excepciones: uso intermitente de broncodilatadores o esteroides inhalados, inyecciones locales de esteroides, esteroides tópicos
• Cualquier condición de enfermedad activa que haría que el protocolo de tratamiento fuera peligroso o afectara la capacidad del paciente para recibir el fármaco del estudio.
• Inhibidores/inductores fuertes de CYP3A4 según lo identificado por las pautas institucionales
• Intervalo QT con corrección de Fridericia (QTcF) > 470 milisegundos. En el caso de causas potencialmente corregibles de prolongación del intervalo QT (p. ej., medicamentos, hipopotasemia), el electrocardiograma (ECG) puede repetirse una vez durante la selección y ese resultado puede usarse para determinar la elegibilidad
• REGISTRO - CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:

• Cualquiera de los siguientes porque este estudio involucra un agente en investigación cuyos efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos sobre el feto en desarrollo y el recién nacido son desconocidos:

  • Personas embarazadas
  • personas de enfermería
  • Personas en edad fértil que no están dispuestas a emplear métodos anticonceptivos adecuados

• Mayor riesgo de Torsade des Pointes (TdP) definido de la siguiente manera:

  • Una marcada prolongación inicial del intervalo QT/QTc (p. ej., demostración repetida de un intervalo QTc > 480 ms [grado CTCAE >= 2] utilizando la fórmula de corrección QT de Fredericia)
  • Un historial de factores de riesgo adicionales para TdP (p. insuficiencia cardiaca, antecedentes familiares de síndrome de QT largo)