Onvansertib zur Behandlung von rezidivierender oder refraktärer chronischer myelomonozytärer Leukämie

Einschlusskriterien:

• VORREGISTRIERUNG - EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Alter >= 18 Jahre
• Histologische Bestätigung der von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) definierten Diagnose einer proliferativen chronischen myelomonozytären Leukämie (CMML) (Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) >= 13.000/mm^3)
• Rückfall/Refraktär nach Behandlung mit Hydroxyharnstoff; oder mindestens 4 Behandlungszyklen mit hypomethylierenden Mitteln; oder die eine Behandlung mit einer der beiden Therapien nicht vertragen. Hinweis: Eine vorherige Exposition gegenüber Erythropoese-stimulierenden Mitteln ist zulässig. Hydroxyharnstoff kann während der ersten 28 Tage der Studie fortgesetzt werden. Die Fortsetzung der Hydroxyharnstoff-Gabe über den ersten Zyklus hinaus muss mit dem Hauptprüfarzt (PI) besprochen werden.
• Bereit und in der Lage, vor Beginn studienspezifischer Verfahren oder Therapien eine schriftliche Einwilligung zu überprüfen, zu verstehen und zu erteilen
• Bereitschaft, zur Nachsorge an die einschreibende Einrichtung zurückzukehren (während der aktiven Überwachungsphase der Studie)
• Bereitschaft zur Bereitstellung obligatorischer Knochenmarkproben für die korrelative Forschung
• ECOG-Leistungsstatus (PS) 0, 1 oder 2
• Wiederherstellung auf Grad 1 oder Ausgangswert oder nachgewiesen als Folgeerscheinung aller toxischen Wirkungen einer früheren Therapie mit Ausnahme von Alopezie
• Thrombozytenzahl >= 20.000/mm^3 (erhalten =< 14 Tage vor der Vorregistrierung)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (= < 3 x ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom) (erhalten = < 14 Tage vor der Vorregistrierung)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Transaminase (AST) = < 3 x ULN (erhalten = < 14 Tage vor der Vorregistrierung)
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) >= 60 ml/min/m^2 unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel (erhalten =< 14 Tage vor der Vorregistrierung)
• Fähigkeit, Fragebögen selbst oder mit Unterstützung auszufüllen
• Bereitschaft zur Bereitstellung obligatorischer Blutproben für korrelative Forschung
• ANMELDUNG - EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Für einen Mann oder eine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP): Muss sich bereit erklären, Verhütungsmittel zu verwenden oder Maßnahmen zu ergreifen, um eine Schwangerschaft während der Studie und für 180 Tage nach der letzten Dosis eines Studienmedikaments zu vermeiden. Eine ausreichende Verhütung wird wie folgt definiert:

  • Völlige wahre Abstinenz

  • Konsequente und korrekte Anwendung einer der folgenden Verhütungsmethoden:

    • Männlicher Partner, der vor Eintritt der Patientin in die Studie unfruchtbar ist und der einzige Sexualpartner dieser Patientin ist
    • Implantate von Levonorgestrel
    • Injizierbares Gestagen
    • Intrauterinpessar (IUP) mit einer dokumentierten Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr
    • Orale Kontrazeptiva (entweder kombiniert oder nur Progesteron)
    • Barrieremethode, zum Beispiel: Diaphragma mit Spermizid oder Kondom mit Spermizid in Kombination mit Levonorgestrel-Implantaten oder injizierbarem Gestagen

• WOCBP muss einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben = < 7 Tage vor der Registrierung

  • HINWEIS: WOCBP umfasst jede Frau, die Menarche erlebt hat und die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) oder nicht postmenopausal ist (definiert als Amenorrhoe > 12 aufeinanderfolgende Monate); oder Frauen unter Hormonersatztherapie mit dokumentiertem Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum > 35 mIU/ml. Auch Frauen, die orale, implantierte oder injizierbare Verhütungshormone oder mechanische Produkte wie ein IUP oder Barrieremethoden (Diaphragma, Kondome, Spermizide) verwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern oder die Abstinenz praktizieren oder bei denen der Partner unfruchtbar ist (z. B. Vasektomie), müssen berücksichtigt werden im gebärfähigen Alter sein
  • HINWEIS: Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich

Ausschlusskriterien:

• VORREGISTRIERUNG - AUSSCHLUSSKRITERIEN:
• Frühere Exposition gegenüber einem alternativen (Prüf-) PLK1-Inhibitor
• Andere MDS/MPN-Überlappungssyndrome als CMML
• Vorherige allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation
• Aktive Erkrankung des zentralen Nervensystems
• Gleichzeitige aktive Malignität, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs. Die Vorgeschichte von kurativ behandeltem In-situ-Krebs des Gebärmutterhalses, kurativ behandeltem In-situ-Krebs der Brust oder anderen kurativ behandelten soliden Tumoren ist zulässig, solange es keine Anzeichen einer Krankheit für > 2 Jahre gibt
• Herzinsuffizienz Klasse III/IV der New York Heart Association (NYHA) oder aktive Angina/Angina-Äquivalente
• Anti-Krebs-Chemotherapie oder biologische Therapie, die innerhalb von 2 Wochen (und mindestens 4 Eliminationshalbwertszeiten für klinische Studienwirkstoffe) vor der Vorregistrierung verabreicht wird. HINWEIS: Hydroxyharnstoff ist für die ersten 28 Tage der Studie erlaubt. Die Fortsetzung der Hydroxyharnstoff-Gabe über den ersten Zyklus hinaus muss mit dem PI besprochen werden
• Erhalt eines anderen Prüfpräparats, das als Behandlung für das primäre Neoplasma in Betracht gezogen würde
• Größere Operation = < 6 Wochen vor der Voranmeldung
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), die nach Ansicht des Prüfarztes die Resorption eines oralen Wirkstoffs erheblich behindern würden (z. B. Darmverschluss, aktiver Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, ausgedehnte Magen- und Dünndarmresektion)
• Kann oder will das Studienmedikament nicht schlucken
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, klinisch signifikante nicht heilende oder heilende Wunden, klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, signifikante Lungenerkrankung (Kurzatmigkeit in Ruhe oder leichte Anstrengung), unkontrollierte Infektion oder psychiatrische Erkrankung/soziale Situationen dies würde die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken
• Bekannte aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) mit messbarem Virustiter, Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Positivität oder Hepatitis C mit messbarem Virustiter. HINWEIS: Patienten mit Antikörpern gegen Hepatitis-B-Core-Antikörper sind geeignet, wenn sie keinen messbaren Virustiter haben. Patienten, die eine Hepatitis-B-Virus (HBV)-Impfung erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt
• Der Patient erhält einen Lebendimpfstoff (z. B. Windpocken, Pneumokokken) = < 28 Tage vor der Vorregistrierung. HINWEIS: COVID19-Impfstoffe auf Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA)-Basis (z. B. Pfizer oder Moderna) oder replikationsdefiziente Viren (z. B. Oxford/AstraZeneca) sind zulässig
• Krankheit, die eine systemische Behandlung mit systemischer Immunsuppression mit Steroidsteroiden in einer Dosis von >= 20 mg/Tag Prednison (oder Äquivalent) erfordert. Ausnahmen: Intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder inhalativen Steroiden, lokale Steroidinjektionen, topische Steroide
• Jeder aktive Krankheitszustand, der die Protokollbehandlung gefährlich machen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, das Studienmedikament zu erhalten
• Starke CYP3A4-Inhibitoren/-Induktoren, wie gemäß den institutionellen Richtlinien identifiziert
• QT-Intervall mit Fridericia-Korrektur (QTcF) > 470 Millisekunden. Im Falle potenziell korrigierbarer Ursachen für eine QT-Verlängerung (z. B. Medikamente, Hypokaliämie) kann das Elektrokardiogramm (EKG) während des Screenings einmal wiederholt werden, und dieses Ergebnis kann zur Bestimmung der Eignung verwendet werden
• ANMELDUNG - AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Eines der folgenden, da diese Studie einen Prüfstoff beinhaltet, dessen genotoxische, mutagene und teratogene Wirkung auf den sich entwickelnden Fötus und das Neugeborene unbekannt ist:

  • Schwangere
  • Pflegende Personen
  • Personen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden

• Erhöhtes Risiko für Torsade des Pointes (TdP), definiert wie folgt:

  • Eine deutliche Verlängerung des QT/QTc-Intervalls zu Studienbeginn (z. B. wiederholte Demonstration eines QTc-Intervalls > 480 ms [CTCAE-Grad >= 2] unter Verwendung der QT-Korrekturformel von Fredericia)
  • Eine Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für TdP (z. Herzinsuffizienz, Long-QT-Syndrom in der Familienanamnese)