Onvansertib pour le traitement de la leucémie myélomonocytaire chronique récurrente ou réfractaire

Critère d'intégration:

• PRÉ-INSCRIPTION - CRITÈRES D'INCLUSION :
• Âge >= 18 ans
• Confirmation histologique du diagnostic défini par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de leucémie myélomonocytaire chronique proliférative (CMML) (nombre de globules blancs (WBC) >= 13 000/mm^3)
• En rechute/réfractaire après un traitement à l'hydroxyurée ; ou au moins 4 cycles de traitement avec des agents hypométhylants ; ou qui sont intolérants au traitement avec l'une ou l'autre thérapie. Remarque : Une exposition préalable à des agents stimulant l'érythropoïèse est autorisée. L'hydroxyurée peut continuer pendant les 28 premiers jours de l'étude. La poursuite de l'hydroxyurée au-delà du premier cycle doit être discutée avec le chercheur principal (PI)
• Volonté et capable d'examiner, de comprendre et de fournir un consentement écrit avant de commencer toute procédure ou thérapie spécifique à l'étude
• Disposé à retourner dans l'établissement d'inscription pour un suivi (pendant la phase de surveillance active de l'étude)
• Volonté de fournir des échantillons de moelle osseuse obligatoires pour la recherche corrélative
• Statut de performance ECOG (PS) 0, 1 ou 2
• Récupération au grade 1 ou à la ligne de base ou établie comme séquelle de tous les effets toxiques d'un traitement précédent, à l'exception de l'alopécie
• Numération plaquettaire >= 20 000/mm^3 (obtenue =< 14 jours avant le pré-enregistrement)
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (=< 3 x LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert) (obtenue =< 14 jours avant le pré-enregistrement)
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate transaminase (AST) =< 3 x LSN (obtenues =< 14 jours avant le pré-enregistrement)
• Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) >= 60 mL/min/m^2 en utilisant la formule de Cockcroft-Gault (obtenu =< 14 jours avant le pré-enregistrement)
• Capacité à remplir le(s) questionnaire(s) par eux-mêmes ou avec de l'aide
• Volonté de fournir des échantillons de sang obligatoires pour la recherche corrélative
• INSCRIPTION - CRITÈRES D'INCLUSION :

• Pour un homme ou une femme en âge de procréer (WOCBP): Doit accepter d'utiliser une contraception ou prendre des mesures pour éviter une grossesse pendant l'étude et pendant 180 jours après la dernière dose de tout médicament à l'étude. Une contraception adéquate est définie comme suit :

  • Vraie abstinence complète

  • Utilisation cohérente et correcte de l'une des méthodes de contraception suivantes :

    • Partenaire masculin qui est stérile avant l'entrée de la patiente dans l'étude et qui est le seul partenaire sexuel de cette patiente
    • Implants de lévonorgestrel
    • Progestatif injectable
    • Dispositif intra-utérin (DIU) avec un taux d'échec documenté inférieur à 1 % par an
    • Pilule contraceptive orale (soit combinée, soit progestérone seule)
    • Méthode de barrière, par exemple : diaphragme avec spermicide ou préservatif avec spermicide en association avec des implants de lévonorgestrel ou de progestatif injectable

• WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif = < 7 jours avant l'inscription

  • REMARQUE : WOCBP inclut toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas ménopausée (définie comme une aménorrhée > 12 mois consécutifs) ; ou les femmes sous hormonothérapie substitutive avec un taux documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 35 mUI/mL. Même les femmes qui utilisent des hormones contraceptives orales, implantées ou injectables ou des produits mécaniques tels qu'un DIU ou des méthodes de barrière (diaphragme, préservatifs, spermicides) pour prévenir une grossesse ou pratiquer l'abstinence ou lorsque le partenaire est stérile (par exemple, vasectomie), doivent être envisagées pour être en âge de procréer
  • REMARQUE : Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

Critère d'exclusion:

• PRÉ-INSCRIPTION - CRITÈRES D'EXCLUSION :
• Exposition antérieure à un inhibiteur de PLK1 alternatif (expérimental)
• Syndromes de chevauchement MDS/MPN autres que CMML
• Transplantation antérieure de cellules souches hématopoïétiques allogéniques
• Maladie active du système nerveux central
• Tumeur maligne active concomitante, à l'exception d'un cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate. Les antécédents de cancer in situ du col de l'utérus traité curativement, de cancer in situ du sein traité curativement ou d'autres tumeurs solides traitées curativement sont autorisés tant qu'il n'y a aucun signe de maladie depuis > 2 ans
• Insuffisance cardiaque de classe III/IV de la New York Heart Association (NYHA) ou angor actif/équivalents angor
• Chimiothérapie anticancéreuse ou thérapie biologique administrée dans les 2 semaines (et au moins 4 demi-vies d'élimination pour les agents d'essai clinique) avant le pré-enregistrement. REMARQUE : L'hydroxyurée est autorisée pendant les 28 premiers jours d'étude. La poursuite de l'hydroxyurée au-delà du premier cycle doit être discutée avec le PI
• Recevoir tout autre agent expérimental qui serait considéré comme un traitement pour le néoplasme primaire
• Chirurgie majeure =< 6 semaines avant la pré-inscription
• Trouble(s) gastro-intestinal (GI) qui, de l'avis de l'investigateur, entraveraient de manière significative l'absorption d'un agent oral (par exemple, occlusion intestinale, maladie de Crohn active, colite ulcéreuse, résection étendue de l'estomac et de l'intestin grêle)
• Incapable ou refusant d'avaler le médicament à l'étude
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, plaies non cicatrisantes ou cicatrisantes cliniquement significatives, arythmie cardiaque cliniquement significative, maladie pulmonaire significative (essoufflement au repos ou effort léger), infection non contrôlée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiterait le respect des exigences de l'étude
• Infection active connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) avec un titre viral mesurable, positivité de l'antigène de surface de l'hépatite B ou hépatite C avec un titre viral mesurable. REMARQUE : Les patients présentant des anticorps anti-hépatite B sont éligibles s'ils n'ont pas de titre viral mesurable. Les patients qui ont été vaccinés contre le virus de l'hépatite B (VHB) sont éligibles
• Le patient reçoit un vaccin vivant (par exemple, varicelle, pneumocoque) = < 28 jours avant le pré-enregistrement. REMARQUE : les vaccins COVID19 à base d'acide ribonucléique messager (ARNm) (par exemple, Pfizer ou Moderna) ou à virus déficient en réplication (par exemple, Oxford/AstraZeneca) sont autorisés.
• Maladie nécessitant un traitement systémique avec immunosuppression systémique avec des stéroïdes stéroïdiens à une dose >= 20 mg/jour de prednisone (ou équivalent). Exceptions : utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou de stéroïdes inhalés, injections locales de stéroïdes, stéroïdes topiques
• Toute maladie active qui rendrait le traitement du protocole dangereux ou nuirait à la capacité du patient à recevoir le médicament à l'étude
• Inhibiteurs/inducteurs puissants du CYP3A4 tels qu'identifiés par les directives institutionnelles
• Intervalle QT avec correction de Fridericia (QTcF) > 470 millisecondes. Dans le cas de causes potentiellement corrigibles d'allongement de l'intervalle QT (par exemple, médicaments, hypokaliémie), l'électrocardiogramme (ECG) peut être répété une fois pendant le dépistage et ce résultat peut être utilisé pour déterminer l'éligibilité
• INSCRIPTION - CRITÈRES D'EXCLUSION :

• L'un des éléments suivants, car cette étude implique un agent expérimental dont les effets génotoxiques, mutagènes et tératogènes sur le développement du fœtus et du nouveau-né sont inconnus :

  • Personnes enceintes
  • Infirmiers
  • Personnes en âge de procréer qui ne veulent pas utiliser une contraception adéquate

• Risque majoré de Torsade des Pointes (TdP) défini comme suit :

  • Un allongement de base marqué de l'intervalle QT/QTc (p. ex., démonstration répétée d'un intervalle QTc > 480 msec [CTCAE Grade >= 2] en utilisant la formule de correction QT de Fredericia)
  • Antécédents de facteurs de risque supplémentaires de TdP (par ex. insuffisance cardiaque, antécédents familiaux de syndrome du QT long)