Onvansertib til behandling af recidiverende eller refraktær kronisk myelomonocytisk leukæmi

Inklusionskriterier:

• FØRREGISTRERING - INKLUSIONSKRITERIER:
• Alder >= 18 år
• Histologisk bekræftelse af Verdenssundhedsorganisationens (WHO) definerede diagnose af proliferativ kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML) (antal hvide blodlegemer (WBC) >= 13.000/mm^3)
• Tilbagefaldende/refraktær efter behandling med hydroxyurinstof; eller mindst 4 behandlingscyklusser med hypomethylerende midler; eller som er intolerante over for behandling med enten terapi. Bemærk: Forudgående eksponering for erytropoiesestimulerende midler er tilladt. Hydroxyurea kan fortsætte i de første 28 dage på undersøgelsen. Fortsættelse af hydroxyurinstof efter den første cyklus skal diskuteres med den primære investigator (PI)
• Villig og i stand til at gennemgå, forstå og give skriftligt samtykke, før du starter nogen undersøgelsesspecifikke procedurer eller terapi
• Villig til at vende tilbage til den indskrivende institution for opfølgning (i den aktive overvågningsfase af undersøgelsen)
• Vilje til at levere obligatoriske knoglemarvsprøver til korrelativ forskning
• ECOG-ydeevnestatus (PS) 0, 1 eller 2
• Genvundet til grad 1 eller baseline eller etableret som følgesygdomme fra alle toksiske virkninger af tidligere behandling undtagen alopeci
• Blodpladetal >= 20.000/mm^3 (opnået =< 14 dage før forhåndsregistrering)
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (=< 3 x ULN for patienter med Gilberts syndrom) (opnået =< 14 dage før præregistrering)
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartattransaminase (AST) =< 3 x ULN (opnået =< 14 dage før præregistrering)
• Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) >= 60 ml/min/m^2 ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen (opnået =< 14 dage før forhåndsregistrering)
• Evne til at udfylde spørgeskema(r) selv eller med assistance
• Vilje til at levere obligatoriske blodprøver til korrelativ forskning
• REGISTRERING - INKLUSIONSKRITERIER:

• For en mand eller en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP): Skal acceptere at bruge prævention eller træffe foranstaltninger for at undgå graviditet under undersøgelsen og i 180 dage efter den endelige dosis af ethvert forsøgslægemiddel. Tilstrækkelig prævention er defineret som følger:

  • Fuldstændig ægte afholdenhed

  • Konsekvent og korrekt brug af en af ​​følgende præventionsmetoder:

    • Mandlig partner, der er steril før den kvindelige patients deltagelse i undersøgelsen og er den eneste seksuelle partner for den kvindelige patient
    • Implantater af levonorgestrel
    • Injicerbart gestagen
    • Intrauterin enhed (IUD) med en dokumenteret fejlrate på mindre end 1 % om året
    • Oral p-pille (enten kombineret eller kun progesteron)
    • Barrieremetode, for eksempel: diafragma med sæddræbende middel eller kondom med sæddræbende middel i kombination med enten implantater af levonorgestrel eller injicerbart gestagen

• WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest =< 7 dage før registrering

  • BEMÆRK: WOCBP inkluderer enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausal (defineret som amenoré > 12 på hinanden følgende måneder); eller kvinder i hormonsubstitutionsbehandling med dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau > 35 mIU/ml. Selv kvinder, der bruger orale, implanterede eller injicerbare svangerskabsforebyggende hormoner eller mekaniske produkter såsom en spiral eller barrieremetoder (membran, kondomer, sæddræbende midler) for at forhindre graviditet eller praktisere afholdenhed, eller hvor partneren er steril (f.eks. vasektomi), skal overvejes at være i den fødedygtige alder
  • BEMÆRK: Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet

Ekskluderingskriterier:

• FORUDREGISTRERING - UDELUKKELSESKRITERIER:
• Tidligere eksponering for en alternativ (undersøgelsesmæssig) PLK1-hæmmer
• MDS/MPN overlapningssyndromer andre end CMML
• Forudgående allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation
• Aktiv sygdom i centralnervesystemet
• Samtidig aktiv malignitet, bortset fra tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft. Anamnese med kurativt behandlet in situ kræft i livmoderhalsen, kurativt behandlet in situ kræft i brystet eller andre solide tumorer kurativt behandlet er tilladt, så længe der ikke er tegn på sygdom i > 2 år
• New York Heart Association (NYHA) klasse III/IV hjertesvigt eller aktiv angina/angina ækvivalenter
• Anticancer kemoterapi eller biologisk terapi administreret inden for 2 uger (og mindst 4 eliminationshalveringstider for midler fra kliniske forsøg) før præregistrering. BEMÆRK: Hydroxyurea er tilladt i de første 28 dage på undersøgelsen. Fortsættelse af hydroxyurinstof efter den første cyklus skal diskuteres med PI
• Modtagelse af ethvert andet forsøgsmiddel, der vil blive betragtet som en behandling for den primære neoplasma
• Større operation =< 6 uger før præregistrering
• Gastrointestinal (GI) lidelse(r), der efter investigatorens opfattelse væsentligt ville hæmme absorptionen af ​​et oralt middel (f.eks. intestinal okklusion, aktiv Crohns sygdom, colitis ulcerosa, omfattende gastrisk og tyndtarmsresektion)
• Ude af stand til eller uvillig til at sluge undersøgelsesmedicin
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, klinisk signifikante ikke-helende eller helende sår, klinisk signifikant hjertearytmi, betydelig lungesygdom (åndetnød ved hvile eller mild anstrengelse), ukontrolleret infektion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer hvilket ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Kendt aktiv infektion med humant immundefektvirus (HIV) med målbar viral titer, hepatitis B overfladeantigenpositivitet eller hepatitis C med målbar viral titer. BEMÆRK: Patienter med antistof mod hepatitis B-kerneantistof er kvalificerede, hvis de ikke har nogen målbar viral titer. Patienter, der har fået en hepatitis B-virus (HBV)-immunisering er kvalificerede
• Patienten modtager en levende vaccine (f.eks. skoldkopper, pneumokokker) =< 28 dage før præregistrering. BEMÆRK: messenger ribonukleinsyre (mRNA)-baserede (f.eks. Pfizer eller Moderna) eller replikationsmangelfulde virus (f.eks. Oxford/AstraZeneca) COVID19-vacciner er tilladt
• Sygdom, der kræver systemisk behandling med systemisk immunsuppression med steroidsteroider i en dosis på >= 20 mg/dag prednison (eller tilsvarende). Undtagelser: Intermitterende brug af bronkodilatatorer eller inhalerede steroider, lokale steroidinjektioner, topiske steroider
• Enhver aktiv sygdomstilstand, der ville gøre protokolbehandlingen farlig eller forringe patientens evne til at modtage undersøgelseslægemidlet
• Stærke CYP3A4-hæmmere/inducere som identificeret i henhold til institutionelle retningslinjer
• QT-interval med Fridericias korrektion (QTcF) > 470 millisekunder. I tilfælde af potentielt korrigerbare årsager til QT-forlængelse (f.eks. medicin, hypokaliæmi), kan elektrokardiogrammet (EKG) gentages én gang under screeningen, og dette resultat kan bruges til at bestemme egnethed
• REGISTRERING – UDELUKKELSESKRITERIER:

• Enhver af følgende, fordi denne undersøgelse involverer et forsøgsmiddel, hvis genotoksiske, mutagene og teratogene virkninger på det udviklende foster og nyfødte er ukendte:

  • Gravide personer
  • Sygeplejersker
  • Personer i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at anvende passende prævention

• Øget risiko for Torsade des Pointes (TdP) defineret som følger:

  • En markant basislinjeforlængelse af QT/QTc-interval (f.eks. gentagen demonstration af et QTc-interval > 480 msek [CTCAE Grade >= 2] ved brug af Fredericias QT-korrektionsformel)
  • En historie med yderligere risikofaktorer for TdP (f. hjertesvigt, familiehistorie med langt QT-syndrom)