Brivaracetam for å redusere nevropatisk smerte ved kronisk SCI: En randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert klinisk studie

Formål:

Ryggmargsskade (SCI) er assosiert med alvorlig nevropatisk smerte som ofte er refraktær for farmakologisk intervensjon. Våre foreløpige data tyder på at brivaracetam er en mekanismebasert farmakologisk intervensjon for nevropatisk smerte ved SCI. Basert på våre data og andre rapporter i litteraturen, formoder vi at SCI-relatert nevropatisk smerte i stor grad oppstår på grunn av oppregulering av synaptisk vesikkelprotein 2A (SV2A) i substantia gelatinosa i den skadede ryggmargen. Vi formoder videre at, sammenlignet med placebo, reduserer brivaracetam-behandling alvorlig nevropatisk smerte under skadenivå ved SCI og øker parietal operculum (delene OP1/OP4) koblingsstyrke målt ved hviletilstand funksjonell magnetresonanstomografi (rsfMRI). Vi formoder også at sirkulerende miRNA-485-nivåer kan være assosiert med endring i smertentensitet på grunn av brivaracetam-behandling. For å teste disse hypotesene, vil vi gjennomføre en randomisert, dobbelblind, placebo-kontrollert klinisk studie for å bestemme effekten av brivaracetam-behandling for SCI-relatert nevropatisk smerte. Vi foreslår derfor følgende:

Spesifikke mål:

Spesifikt mål 1: Fastslå om en 7-ukers kurs med daglig brivaracetam reduserer nevropatisk smerte under skadenivå ved SCI. Målet med dette målet er å vurdere effekten av en 7-ukers kurs med brivaracetam for å redusere nevropatisk smerte hos menn og kvinner med SCI. Vi vil vurdere endring i smertentensitet og relaterte utfall, inkludert humør, livstilfredshet og samfunnsintegrering. Vi vil overvåke legemiddelbivirkninger og tolerabilitet.

Spesifikt mål 2: Fastslå om en 7-ukers kurs med daglig brivaracetam øker parietal operculum hjernekobling. Målet med dette utforskende målet er å vurdere effekten av en 7-ukers kurs med brivaracetam-behandling på parietal operculum aktivering og kobling ved SCI. Vi vil vurdere endringer i kortikal aktivitet i relaterte smerteoppfatningsregioner og nettverk i hjernen som respons på brivaracetam-behandling sammenlignet med placebo ved bruk av rsfMRI og smerterelatert oppgavebasert fMRI. For å oppnå dette målet, vil vi teste arbeidshypotesen om at brivaracetam øker parietal operculum aktivering og kobling sammenlignet med placebo, ved bruk av rsfMRI, oppgavebasert fMRI og en validert bildebehandlingsprotokoll. Vi vil også undersøke endringer i nettverkskobling og hjerneaktivitet i insula, på grunn av dens samtidig rapporterte betydning for nevropatisk smerte ved SCI. Vi vil vurdere sammenhengen mellom funksjonell kobling av parietal operculum og insula og endring i smertentensitet som respons på brivaracetam-behandling.

Spesifikt mål 3: Fastslå om baseline microRNA-485-nivåer er assosiert med respons på brivaracetam-behandling. Målet med dette utforskende målet er å vurdere microRNA-uttrykk som en potensiell prediktiv biomarkør for respons på brivaracetam-behandling. For å oppnå dette, vil vi teste arbeidshypotesen om at baseline sirkulerende miR-485-nivåer predikerer endring i smertentensitet som respons på brivaracetam-behandling. For å teste dette, vil vi bruke Next-Generation sekvensering. Vi vil vurdere miR-485-nivåer ved baseline og etter en tre måneders behandlingskurs.

Betydning av forskningsspørsmål/formål:

Det er for tiden ingen effektiv farmakologisk behandling for alvorlig nevropatisk smerte ved SCI. Identifisering av et oralt legemiddel som er effektivt, sikkert og godt tolerert vil representere en stor forbedring i den kliniske tilnærmingen til nevropatisk smerte ved SCI. I tillegg er det ingen validerte prediktive biomarkører for respons på farmakologisk terapi for nevropatisk smerte etter SCI. Dette arbeidet er innovativt da det søker å utvikle en ny, mekanismebasert farmakologisk intervensjon for nevropatisk smerte ved SCI. I tillegg søker dette prosjektet å identifisere nye biomarkører for nevropatisk smerte og respons på terapi. Utvikling av en pålitelig, enkel å måle biomarkør som skiller respondenter fra ikke-respondenter vil dramatisk forbedre klinisk omsorg for denne tilstanden. Vellykket fullføring av dette arbeidet vil raskt føre til større kliniske studier som tester legemiddeleffekt og validerer nye prediktive biomarkører for behandlingsrespons.