Brivaracetam para reduzir a dor neuropática na LME crônica: um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo

Propósito:

A lesão medular (SCI) está associada a dor neuropática grave que muitas vezes é refratária à intervenção farmacológica. Os nossos dados preliminares sugerem que o brivaracetam é uma intervenção farmacológica baseada em mecanismos para a dor neuropática na SCI. Com base nos nossos dados e noutros relatos na literatura, hipotetizamos que a dor neuropática relacionada com a SCI ocorre em grande parte devido à regulação positiva da proteína 2A da vesícula sináptica (SV2A) dentro da substância gelatinosa da medula espinal lesionada. Hipotetizamos ainda que, comparado com o placebo, o tratamento com brivaracetam reduz a dor neuropática grave abaixo do nível da SCI e aumenta a força de conectividade do opérculo parietal (partes OP1/OP4) medida por ressonância magnética funcional em estado de repouso (rsfMRI). Também hipotetizamos que os níveis circulantes de miRNA-485 podem estar associados à alteração na intensidade da dor devido ao tratamento com brivaracetam. Para testar estas hipóteses, realizaremos um ensaio clínico randomizado, duplamente cego e controlado por placebo para determinar a eficácia do tratamento com brivaracetam para a dor neuropática relacionada com a SCI. Propomos, portanto, o seguinte:

Objetivos Específicos:

Objetivo Específico 1: Determinar se um curso de 7 semanas de brivaracetam diário reduz a dor neuropática abaixo do nível na SCI. O objetivo deste objetivo é avaliar a eficácia de um curso de 7 semanas de brivaracetam para reduzir a dor neuropática em homens e mulheres com SCI. Avaliaremos a alteração na intensidade da dor e resultados relacionados, incluindo humor, satisfação com a vida e integração na comunidade. Monitorizaremos os eventos adversos do fármaco e a tolerabilidade.

Objetivo Específico 2: Determinar se um curso de 7 semanas de brivaracetam diário aumenta a conectividade cerebral do opérculo parietal. O objetivo deste objetivo exploratório é avaliar o efeito de um curso de 7 semanas de tratamento com brivaracetam na ativação e conectividade do opérculo parietal na SCI. Avaliaremos alterações na atividade cortical de regiões e redes relacionadas com a perceção da dor no cérebro em resposta ao tratamento com brivaracetam em comparação com o placebo, utilizando rsfMRI e fMRI baseada em tarefas relacionadas com a dor. Para alcançar este objetivo, testaremos a hipótese de trabalho de que o brivaracetam aumenta a ativação e conectividade do opérculo parietal em comparação com o placebo, utilizando rsfMRI, fMRI baseada em tarefas e um protocolo de processamento de imagem validado. Também examinaremos alterações na conectividade da rede e atividade cerebral na ínsula, devido à sua importância relatada simultaneamente para a dor neuropática na SCI. Avaliaremos a associação entre a conectividade funcional do opérculo parietal e da ínsula e a alteração na intensidade da dor em resposta ao tratamento com brivaracetam.

Objetivo Específico 3: Determinar se os níveis basais de microRNA-485 estão associados à resposta ao tratamento com brivaracetam. O objetivo deste objetivo exploratório é avaliar a expressão de microRNA como um potencial biomarcador preditivo de resposta ao tratamento com brivaracetam. Para alcançar isto, testaremos a hipótese de trabalho de que os níveis basais circulantes de miR-485 preveem a alteração na intensidade da dor em resposta ao tratamento com brivaracetam. Para testar isto, utilizaremos sequenciação de próxima geração. Avaliaremos os níveis de miR-485 na linha de base e após um curso de tratamento de três meses.

Significância da Questão de Investigação/Propósito:

Atualmente não existe tratamento farmacológico eficaz para a dor neuropática grave na SCI. A identificação de um medicamento oral que seja eficaz, seguro e bem tolerado representaria uma grande melhoria na abordagem clínica da dor neuropática na SCI. Além disso, não existem biomarcadores preditivos validados de resposta à terapia farmacológica na dor neuropática após SCI. Este trabalho é inovador, pois procura desenvolver uma nova intervenção farmacológica baseada em mecanismos para a dor neuropática na SCI. Além disso, este projeto procura identificar novos biomarcadores de dor neuropática e resposta à terapia. O desenvolvimento de um biomarcador fiável e fácil de medir que distingua respondedores de não respondedores melhoraria dramaticamente os cuidados clínicos para esta condição. A conclusão bem-sucedida deste trabalho levará rapidamente a ensaios clínicos maiores testando a eficácia do fármaco e validando novos biomarcadores preditivos de resposta ao tratamento.