Бриварацетам для уменьшения нейропатической боли при хронической травме спинного мозга: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование

Цель:

Травма спинного мозга (ТСМ) связана с тяжелой нейропатической болью, которая часто резистентна к фармакологическому вмешательству. Наши предварительные данные позволяют предположить, что бриварацетам является фармакологическим вмешательством, основанным на механизме действия, для лечения нейропатической боли при ТСМ. Основываясь на наших данных и других сообщениях в литературе, мы выдвигаем гипотезу, что нейропатическая боль, связанная с ТСМ, возникает в значительной степени из-за повышения регуляции синаптического везикулярного белка 2A (SV2A) в желатинозной субстанции поврежденного спинного мозга. Мы также предполагаем, что по сравнению с плацебо лечение бриварацетамом уменьшает тяжелую нейропатическую боль ниже уровня повреждения при ТСМ и увеличивает силу связности теменной оперкулярной области (части OP1/OP4), измеряемой с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии в состоянии покоя (rsfMRI). Мы также предполагаем, что уровни циркулирующей miRNA-485 могут быть связаны с изменением интенсивности боли в результате лечения бриварацетамом. Для проверки этих гипотез мы проведем рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование для определения эффективности лечения бриварецетамом при нейропатической боли, связанной с ТСМ. Поэтому мы предлагаем следующее:

Конкретные цели:

Конкретная цель 1: Определить, снижает ли 7-недельный курс ежедневного приема бриварацетама нейропатическую боль ниже уровня повреждения при ТСМ. Цель этой задачи — оценить эффективность 7-недельного курса бриварацетама для уменьшения нейропатической боли у мужчин и женщин с ТСМ. Мы оценим изменение интенсивности боли и связанных с ней исходов, включая настроение, удовлетворенность жизнью и интеграцию в общество. Мы будем отслеживать побочные эффекты препарата и его переносимость.

Конкретная цель 2: Определить, увеличивает ли 7-недельный курс ежедневного приема бриварацетама связность мозга в теменной оперкулярной области. Цель этой исследовательской задачи — оценить влияние 7-недельного курса лечения бриварацетамом на активацию и связность теменной оперкулярной области при ТСМ. Мы оценим изменения корковой активности связанных с восприятием боли областей и сетей мозга в ответ на лечение бриварацетамом по сравнению с плацебо, используя rsfMRI и фМРТ, основанную на задачах, связанных с болью. Для достижения этой цели мы проверим рабочую гипотезу о том, что бриварацетам увеличивает активацию и связность теменной оперкулярной области по сравнению с плацебо, используя rsfMRI, фМРТ на основе задач и валидированный протокол обработки изображений. Мы также исследуем изменения сетевой связности и активности мозга в островковой доле из-за ее одновременной заявленной важности для нейропатической боли при ТСМ. Мы оценим связь между функциональной связностью теменной оперкулярной области и островковой доли и изменением интенсивности боли в ответ на лечение бриварацетамом.

Конкретная цель 3: Определить, связаны ли исходные уровни микроРНК-485 с ответом на лечение бриварацетамом. Цель этой исследовательской задачи — оценить экспрессию микроРНК в качестве потенциального прогностического биомаркера ответа на лечение бриварацетамом. Для этого мы проверим рабочую гипотезу о том, что исходные уровни циркулирующей miR-485 предсказывают изменение интенсивности боли в ответ на лечение бриварацетамом. Для проверки этого мы будем использовать секвенирование нового поколения. Мы оценим уровни miR-485 на исходном уровне и после трехмесячного курса лечения.

Значимость исследовательского вопроса/цели:

В настоящее время не существует эффективного фармакологического лечения тяжелой нейропатической боли при ТСМ. Выявление перорального препарата, который является эффективным, безопасным и хорошо переносимым, станет значительным улучшением в клиническом подходе к лечению нейропатической боли при ТСМ. Кроме того, не существует валидированных прогностических биомаркеров ответа на фармакологическую терапию при нейропатической боли после ТСМ. Эта работа является инновационной, поскольку она направлена на разработку нового фармакологического вмешательства, основанного на механизме действия, для лечения нейропатической боли при ТСМ. Кроме того, этот проект направлен на выявление новых биомаркеров нейропатической боли и ответа на терапию. Разработка надежного, легко измеряемого биомаркера, который отличает респондеров от нереспондеров, значительно улучшит клиническую помощь при этом состоянии. Успешное завершение этой работы быстро приведет к более масштабным клиническим испытаниям, тестирующим эффективность препарата и валидирующим новые прогностические биомаркеры ответа на лечение.