Brivaracetam para reducir el dolor neuropático en SCI crónica: un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo

Propósito:

La lesión de la médula espinal (LME) se asocia con un dolor neuropático grave que a menudo es refractario a la intervención farmacológica. Nuestros datos preliminares sugieren que el brivaracetam es una intervención farmacológica basada en mecanismos para el dolor neuropático en la LME. Basándonos en nuestros datos y otros informes de la literatura, planteamos la hipótesis de que el dolor neuropático relacionado con la LME ocurre en gran parte debido a la regulación al alza de la proteína de vesículas sinápticas 2A (SV2A) dentro de la sustancia gelatinosa de la médula espinal lesionada. Además, planteamos la hipótesis de que, en comparación con el placebo, el tratamiento con brivaracetam reduce el dolor neuropático grave por debajo del nivel de la LME y aumenta la fuerza de conectividad del opérculo parietal (partes OP1/OP4) medida por resonancia magnética funcional en estado de reposo (rsfMRI). También planteamos la hipótesis de que los niveles circulantes de miRNA-485 pueden estar asociados con el cambio en la intensidad del dolor debido al tratamiento con brivaracetam. Para probar estas hipótesis, realizaremos un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para determinar la eficacia del tratamiento con brivaracetam para el dolor neuropático relacionado con la LME. Por lo tanto, proponemos lo siguiente:

Objetivos específicos:

Objetivo específico 1: Determinar si un curso de 7 semanas de brivaracetam diario reduce el dolor neuropático por debajo del nivel en la LME. El objetivo de este propósito es evaluar la eficacia de un curso de 7 semanas de brivaracetam para reducir el dolor neuropático en hombres y mujeres con LME. Evaluaremos el cambio en la intensidad del dolor y los resultados relacionados, incluido el estado de ánimo, la satisfacción con la vida y la integración comunitaria. Supervisaremos los eventos adversos del fármaco y la tolerabilidad.

Objetivo específico 2: Determinar si un curso de 7 semanas de brivaracetam diario aumenta la conectividad cerebral del opérculo parietal. El objetivo de este propósito exploratorio es evaluar el efecto de un curso de 7 semanas de tratamiento con brivaracetam sobre la activación y conectividad del opérculo parietal en la LME. Evaluaremos los cambios en la actividad cortical de las regiones y redes cerebrales relacionadas con la percepción del dolor en respuesta al tratamiento con brivaracetam en comparación con el placebo utilizando rsfMRI y fMRI basada en tareas relacionadas con el dolor. Para lograr este objetivo, probaremos la hipótesis de trabajo de que el brivaracetam aumenta la activación y conectividad del opérculo parietal en comparación con el placebo, utilizando rsfMRI, fMRI basada en tareas y un protocolo de procesamiento de imágenes validado. También examinaremos los cambios en la conectividad de la red y la actividad cerebral en la ínsula, debido a su importancia concurrente reportada para el dolor neuropático en la LME. Evaluaremos la asociación entre la conectividad funcional del opérculo parietal y la ínsula y el cambio en la intensidad del dolor en respuesta al tratamiento con brivaracetam.

Objetivo específico 3: Determinar si los niveles basales de microARN-485 están asociados con la respuesta al tratamiento con brivaracetam. El objetivo de este propósito exploratorio es evaluar la expresión de microARN como un posible biomarcador predictivo de la respuesta al tratamiento con brivaracetam. Para lograrlo, probaremos la hipótesis de trabajo de que los niveles circulantes basales de miR-485 predicen el cambio en la intensidad del dolor en respuesta al tratamiento con brivaracetam. Para probar esto, utilizaremos secuenciación de próxima generación. Evaluaremos los niveles de miR-485 al inicio y después de un curso de tratamiento de tres meses.

Significancia de la pregunta/propósito de investigación:

Actualmente no existe un tratamiento farmacológico eficaz para el dolor neuropático grave en la LME. La identificación de un medicamento oral que sea eficaz, seguro y bien tolerado representaría una mejora importante en el enfoque clínico del dolor neuropático en la LME. Además, no hay biomarcadores predictivos validados de la respuesta a la terapia farmacológica en el dolor neuropático después de la LME. Este trabajo es innovador, ya que busca desarrollar una nueva intervención farmacológica basada en mecanismos para el dolor neuropático en la LME. Además, este proyecto busca identificar nuevos biomarcadores del dolor neuropático y la respuesta a la terapia. El desarrollo de un biomarcador confiable y fácil de medir que distinga a los respondedores de los no respondedores mejoraría drásticamente la atención clínica para esta condición. La finalización exitosa de este trabajo conducirá rápidamente a ensayos clínicos más grandes que prueben la eficacia del fármaco y validen nuevos biomarcadores predictivos de la respuesta al tratamiento.