Brivaracetam til at reducere neuropatisk smerte ved kronisk SCI: Et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret klinisk forsøg

Formål:

Rygmarvsskade (SCI) er forbundet med svær neuropatisk smerte, der ofte er refraktær over for farmakologisk intervention. Vores foreløbige data tyder på, at brivaracetam er en mekanismebaseret farmakologisk intervention for neuropatisk smerte ved SCI. Baseret på vores data og andre rapporter i litteraturen, formoder vi, at SCI-relateret neuropatisk smerte primært opstår på grund af opregulering af synaptisk vesikelprotein 2A (SV2A) i substantia gelatinosa i den skadede rygmarv. Vi formoder yderligere, at brivaracetam-behandling reducerer svær neuropatisk smerte under skadeniveauet ved SCI og øger styrken af parietal operculum (dele OP1/OP4) forbindelse målt med resttilstandsfunktionel magnetisk resonansbilleddannelse (rsfMRI), sammenlignet med placebo. Vi formoder også, at cirkulerende miRNA-485-niveauer kan være forbundet med ændring i smerteintensitet som følge af brivaracetam-behandling. For at teste disse hypoteser vil vi gennemføre en randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret klinisk undersøgelse for at bestemme effektiviteten af brivaracetam-behandling for SCI-relateret neuropatisk smerte. Vi foreslår derfor følgende:

Specifikke mål:

Specifikt mål 1: Bestemme, om en 7-ugers daglig behandling med brivaracetam reducerer neuropatisk smerte under skadeniveauet ved SCI. Formålet med dette mål er at vurdere effektiviteten af en 7-ugers behandling med brivaracetam til at reducere neuropatisk smerte hos mænd og kvinder med SCI. Vi vil vurdere ændring i smerteintensitet og relaterede resultater, inklusive humør, tilfredshed med livet og samfundsintegration. Vi vil overvåge lægemiddelbivirkninger og tolerabilitet.

Specifikt mål 2: Bestemme, om en 7-ugers daglig behandling med brivaracetam øger hjernens forbindelsesstyrke i parietal operculum. Formålet med dette udforskningsmål er at vurdere effekten af en 7-ugers behandling med brivaracetam på aktivering og forbindelsesstyrke i parietal operculum ved SCI. Vi vil vurdere ændringer i kortikal aktivitet i relaterede smertemodtagelsesregioner og netværk i hjernen som reaktion på brivaracetam-behandling sammenlignet med placebo ved hjælp af rsfMRI og smerterelateret opgavebaseret fMRI. For at opnå dette mål vil vi teste arbejdshypotesen om, at brivaracetam øger aktivering og forbindelsesstyrke i parietal operculum sammenlignet med placebo ved hjælp af rsfMRI, opgavebaseret fMRI og en valideret billedbehandlingsprotokol. Vi vil også undersøge ændringer i netværksforbindelse og hjerneaktivitet i insulaen på grund af dens samtidigt rapporterede betydning for neuropatisk smerte ved SCI. Vi vil vurdere sammenhængen mellem funktionel forbindelse af parietal operculum og insulaen og ændring i smerteintensitet som reaktion på brivaracetam-behandling.

Specifikt mål 3: Bestemme, om baseline-niveauer af microRNA-485 er forbundet med respons på brivaracetam-behandling. Formålet med dette udforskningsmål er at vurdere microRNA-udtryk som en potentiel prædiktiv biomarkør for respons på brivaracetam-behandling. For at opnå dette vil vi teste arbejdshypotesen om, at baseline-niveauer af cirkulerende miR-485 forudsiger ændring i smerteintensitet som reaktion på brivaracetam-behandling. For at teste dette vil vi bruge Next-Generation-sekventering. Vi vil vurdere miR-485-niveauer ved baseline og efter en tre-måneders behandlingsforløb.

Betydning af forskningsspørgsmål/formål:

Der er i øjeblikket ingen effektiv farmakologisk behandling for svær neuropatisk smerte ved SCI. Identifikation af et oralt lægemiddel, der er effektivt, sikkert og vel tolereret, ville repræsentere en væsentlig forbedring i den kliniske tilgang til neuropatisk smerte ved SCI. Derudover er der ingen validerede prædiktive biomarkører for respons på farmakologisk terapi ved neuropatisk smerte efter SCI. Dette arbejde er innovativt, da det søger at udvikle en ny, mekanismebaseret farmakologisk intervention for neuropatisk smerte ved SCI. Derudover søger dette projekt at identificere nye biomarkører for neuropatisk smerte og respons på terapi. Udvikling af en pålidelig, let at måle biomarkør, der adskiller respondenter fra ikke-respondenter, ville dramatisk forbedre den kliniske pleje for denne tilstand. Vellykket gennemførelse af dette arbejde vil hurtigt føre til større kliniske forsøg, der tester lægemiddeleffektivitet og validerer nye prædiktive biomarkører for behandlingsrespons.