Brivaracetam zur Linderung neuropathischer Schmerzen bei chronischer Rückenmarksverletzung: Eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte klinische Studie

Zweck:

Rückenmarksverletzungen (SCI) sind mit schweren neuropathischen Schmerzen verbunden, die oft pharmakologisch schwer behandelbar sind. Unsere vorläufigen Daten deuten darauf hin, dass Brivaracetam eine mechanismusbasierte pharmakologische Intervention für neuropathische Schmerzen bei SCI darstellt. Basierend auf unseren Daten und anderen Berichten in der Literatur stellen wir die Hypothese auf, dass neuropathische Schmerzen im Zusammenhang mit SCI hauptsächlich aufgrund einer Hochregulierung des synaptischen Vesikelproteins 2A (SV2A) innerhalb der Substantia gelatinosa des verletzten Rückenmarks auftreten. Wir stellen ferner die Hypothese auf, dass die Behandlung mit Brivaracetam im Vergleich zu Placebo schwere neuropathische Schmerzen unterhalb des Verletzungsniveaus bei SCI reduziert und die Konnektivitätsstärke des parietalen Operculums (Teile OP1/OP4) erhöht, gemessen durch Ruhezustands-funktionelle Magnetresonanztomographie (rsfMRI). Wir stellen auch die Hypothese auf, dass zirkulierende miRNA-485-Spiegel mit der Veränderung der Schmerzintensität aufgrund der Brivaracetam-Behandlung assoziiert sein könnten. Um diese Hypothesen zu testen, werden wir eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie durchführen, um die Wirksamkeit der Brivaracetam-Behandlung für neuropathische Schmerzen im Zusammenhang mit SCI zu bestimmen. Daher schlagen wir Folgendes vor:

Spezifische Ziele:

Spezifisches Ziel 1: Bestimmen, ob ein 7-wöchiger Kurs mit täglichem Brivaracetam neuropathische Schmerzen unterhalb des Verletzungsniveaus bei SCI reduziert. Das Ziel dieses Ziels ist es, die Wirksamkeit eines 7-wöchigen Kurses mit Brivaracetam zur Reduzierung neuropathischer Schmerzen bei Männern und Frauen mit SCI zu bewerten. Wir werden die Veränderung der Schmerzintensität und verwandter Ergebnisse bewerten, einschließlich Stimmung, Lebenszufriedenheit und gesellschaftlicher Integration. Wir werden unerwünschte Arzneimittelwirkungen und Verträglichkeit überwachen.

Spezifisches Ziel 2: Bestimmen, ob ein 7-wöchiger Kurs mit täglichem Brivaracetam die Konnektivität des parietalen Operculums im Gehirn erhöht. Das Ziel dieses explorativen Ziels ist es, die Wirkung eines 7-wöchigen Kurses mit Brivaracetam-Behandlung auf die Aktivierung und Konnektivität des parietalen Operculums bei SCI zu bewerten. Wir werden Veränderungen der kortikalen Aktivität verwandter Schmerzwahrnehmungsregionen und Netzwerke im Gehirn als Reaktion auf die Brivaracetam-Behandlung im Vergleich zu Placebo unter Verwendung von rsfMRI und schmerzbezogener aufgabenbasierter fMRI bewerten. Um dieses Ziel zu erreichen, werden wir die Arbeitshypothese testen, dass Brivaracetam im Vergleich zu Placebo die Aktivierung und Konnektivität des parietalen Operculums erhöht, unter Verwendung von rsfMRI, aufgabenbasierter fMRI und einem validierten Bildverarbeitungsprotokoll. Wir werden auch Veränderungen der Netzwerkkonnektivität und Gehirnaktivität in der Insula untersuchen, aufgrund ihrer gleichzeitigen berichteten Bedeutung für neuropathische Schmerzen bei SCI. Wir werden die Assoziation zwischen der funktionellen Konnektivität des parietalen Operculums und der Insula und der Veränderung der Schmerzintensität als Reaktion auf die Brivaracetam-Behandlung bewerten.

Spezifisches Ziel 3: Bestimmen, ob die Baseline-MicroRNA-485-Spiegel mit dem Ansprechen auf die Brivaracetam-Behandlung assoziiert sind. Das Ziel dieses explorativen Ziels ist es, die MicroRNA-Expression als potenziellen prädiktiven Biomarker des Ansprechens auf die Brivaracetam-Behandlung zu bewerten. Um dies zu erreichen, werden wir die Arbeitshypothese testen, dass die Baseline-zirkulierenden miR-485-Spiegel die Veränderung der Schmerzintensität als Reaktion auf die Brivaracetam-Behandlung vorhersagen. Um dies zu testen, werden wir Next-Generation-Sequenzierung verwenden. Wir werden die miR-485-Spiegel zu Beginn und nach einem dreimonatigen Behandlungskurs bewerten.

Bedeutung der Forschungsfrage/Zweck:

Derzeit gibt es keine wirksame pharmakologische Behandlung für schwere neuropathische Schmerzen bei SCI. Die Identifizierung eines oralen Medikaments, das wirksam, sicher und gut verträglich ist, würde eine wesentliche Verbesserung des klinischen Ansatzes für neuropathische Schmerzen bei SCI darstellen. Darüber hinaus gibt es keine validierten prädiktiven Biomarker des Ansprechens auf die Pharmakotherapie bei neuropathischen Schmerzen nach SCI. Diese Arbeit ist innovativ, da sie eine neue, mechanismusbasierte pharmakologische Intervention für neuropathische Schmerzen bei SCI entwickeln will. Darüber hinaus zielt dieses Projekt darauf ab, neuartige Biomarker für neuropathische Schmerzen und das Ansprechen auf die Therapie zu identifizieren. Die Entwicklung eines zuverlässigen, einfach zu messenden Biomarkers, der Responder von Non-Respondern unterscheidet, würde die klinische Versorgung für diesen Zustand dramatisch verbessern. Die erfolgreiche Durchführung dieser Arbeit wird schnell zu größeren klinischen Studien führen, die die Wirksamkeit des Arzneimittels testen und neuartige prädiktive Biomarker des Behandlungsansprechens validieren.