Brivaracetam ke snížení neuropatické bolesti u chronické SCI: Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie

Účel:

Poranění míchy (SCI) je spojeno s těžkou neuropatickou bolestí, která je často refrakterní k farmakologické intervenci. Naše předběžná data naznačují, že brivaracetam je mechanismem založená farmakologická intervence pro neuropatickou bolest u SCI. Na základě našich dat a dalších zpráv v literatuře předpokládáme, že neuropatická bolest spojená s SCI vzniká do značné míry kvůli zvýšené expresi proteinu synaptických vezikul 2A (SV2A) v substantia gelatinosa poraněné míchy. Dále předpokládáme, že ve srovnání s placebem léčba brivaracetamem snižuje těžkou neuropatickou bolest pod úrovní poranění u SCI a zvyšuje sílu konektivity parietálního operkula (části OP1/OP4) měřenou pomocí funkční magnetické rezonance v klidovém stavu (rsfMRI). Také předpokládáme, že hladiny cirkulující miRNA-485 mohou být spojeny se změnou intenzity bolesti v důsledku léčby brivaracetamem. Pro ověření těchto hypotéz provedeme randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou klinickou studii, abychom určili účinnost léčby brivaracetamem pro neuropatickou bolest spojenou s SCI. Proto navrhujeme následující:

Specifické cíle:

Specifický cíl 1: Určit, zda 7týdenní kurz denního podávání brivaracetamu snižuje neuropatickou bolest pod úrovní poranění u SCI. Cílem tohoto cíle je posoudit účinnost 7týdenního kurzu brivaracetamu ke snížení neuropatické bolesti u mužů a žen s SCI. Budeme hodnotit změnu intenzity bolesti a souvisejících výsledků, včetně nálady, spokojenosti se životem a začlenění do komunity. Budeme sledovat nežádoucí účinky léčiva a jeho snášenlivost.

Specifický cíl 2: Určit, zda 7týdenní kurz denního podávání brivaracetamu zvyšuje mozkovou konektivitu parietálního operkula. Cílem tohoto průzkumného cíle je posoudit účinek 7týdenního kurzu léčby brivaracetamem na aktivaci a konektivitu parietálního operkula u SCI. Budeme hodnotit změny kortikální aktivity souvisejících oblastí vnímání bolesti a sítí v mozku v reakci na léčbu brivaracetamem ve srovnání s placebem pomocí rsfMRI a úlohové fMRI zaměřené na bolest. Pro dosažení tohoto cíle otestujeme pracovní hypotézu, že brivaracetam ve srovnání s placebem zvyšuje aktivaci a konektivitu parietálního operkula pomocí rsfMRI, úlohové fMRI a validovaného protokolu zpracování obrazu. Budeme také zkoumat změny v síťové konektivitě a mozkové aktivitě v insule, protože její současně uváděný význam pro neuropatickou bolest u SCI. Budeme hodnotit souvislost mezi funkční konektivitou parietálního operkula a insuly a změnou intenzity bolesti v reakci na léčbu brivaracetamem.

Specifický cíl 3: Určit, zda jsou bazální hladiny mikroRNA-485 spojeny s odpovědí na léčbu brivaracetamem. Cílem tohoto průzkumného cíle je posoudit expresi mikroRNA jako potenciálního prediktivního biomarkeru odpovědi na léčbu brivaracetamem. Pro dosažení tohoto cíle otestujeme pracovní hypotézu, že bazální hladiny cirkulující miR-485 předpovídají změnu intenzity bolesti v reakci na léčbu brivaracetamem. Pro ověření tohoto použijeme sekvenování nové generace. Budeme hodnotit hladiny miR-485 na začátku a po tříměsíčním léčebném kurzu.

Význam výzkumné otázky/účelu:

V současné době neexistuje účinná farmakologická léčba těžké neuropatické bolesti u SCI. Identifikace perorálního léčiva, které je účinné, bezpečné a dobře snášené, by představovala významné zlepšení v klinickém přístupu k neuropatické bolesti u SCI. Navíc neexistují validované prediktivní biomarkery odpovědi na farmakologickou terapii u neuropatické bolesti po SCI. Tato práce je inovativní, protože se snaží vyvinout novou, mechanismem založenou farmakologickou intervenci pro neuropatickou bolest u SCI. Navíc tento projekt usiluje o identifikaci nových biomarkerů neuropatické bolesti a odpovědi na terapii. Vývoj spolehlivého, snadno měřitelného biomarkeru, který rozlišuje respondery od neresponderů, by dramaticky zlepšil klinickou péči o tento stav. Úspěšné dokončení této práce rychle povede k větším klinickým studiím testujícím účinnost léčiva a validujícím nové prediktivní biomarkery léčebné odpovědi.