Tester kombinasjonen av APG-1252 og Cobimetinib ved tilbakevendende ovarie- og endometriekreft

Inklusjonskriterier:

• For doseeskalering må pasienter ha histologisk eller cytologisk bekreftet tilbakevendende epitelial ovarie-, eggleder- eller primær bukhinnekreft, eller endometriekreft som er metastatisk eller ikke-opererbar og for hvilke standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive. For ekspansjon må pasienter ha histologisk eller cytologisk bekreftet tilbakevendende epitelial ovarie-, eggleder- eller primær peritonealkreft

• Tidligere linjer:

  • Pasienter må ha mottatt minst én tidligere linje med platinabasert systemisk terapi. Platina mottatt sammen med stråling som et sensibiliserende middel regnes ikke som en systemisk behandlingslinje
  • Pasienter med lavgradig serøs eggstokkreft må ha fått en tidligere MEK-hemmer i en demonstrert terapeutisk dose (dvs. trametinib 1 mg daglig eller høyere; binimetinib 30 mg to ganger daglig eller høyere). Pasienter som tidligere har hatt cobimetinib må ha vært i stand til å tolerere cobimetinib ved den dosen og tidsplanen de ville fått det ved studien
  • Pasienter med mikrosatellitt-instabilitet (MSI) eller mismatch repair-deficient (dMMR) endometriekreft må ha mottatt tidligere PD-1- eller PD-L1-rettet immunonkologi-behandling (IO) eller anses som medisinsk ikke kvalifisert til å motta slik terapi
• Pasienter med eggstokkreft må ha platina-resistent sykdom (progresjon innen 6 måneder etter siste mottak av platina)
• Alder >= 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av APG-1252 (pelcitoclax) i kombinasjon med cobimetinib hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Hemoglobin > 9 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyruvic transaminase [SGPT]) < 3 x institusjonell ULN
• Kreatinin =< 1,5 x institusjonell ULN ELLER glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 50 ml/min (basert på beregnet Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) glomerulær filtrasjonshastighetsestimat
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= institusjonell nedre normalgrense (LLN) (eller over 50 %, avhengig av hva som er høyest) ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA)
• Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi (som ikke er utelukket) med upåviselig virusmengde innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien
• For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert
• Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde
• Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert dersom oppfølging av hjerneavbildning etter sentralnervesystem (CNS)-rettet terapi ikke viser tegn på progresjon ved skanning og stabile systemiske steroider i minst 4 uker
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien
• Pasienter med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne studien, bør pasienter være klasse 2B eller bedre
• Pasienter bør kunne svelge oral terapi
• Effekten av APG-1252 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og for varighet av studiedeltakelsen. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 2 uker etter fullført administrering av APG-1252 og cobimetinib
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Deltakere med nedsatt beslutningsevne som har en juridisk autorisert representant (LAR) og/eller familiemedlem tilgjengelig vil også være kvalifisert
• Pasienter må være villige til å frigi arkivvev hvis tilgjengelig
• Pasienter på dosenivå 2 eller høyere i eskaleringskohorten og pasienter i ekspansjonskohorten må ha målbar og biopsierbar sykdom (i en lesjon som ikke brukes som mållesjon for responsevalueringskriterier i solide svulster [RECIST] vurdering)

Ekskluderingskriterier:

• Potensielle forsøksdeltakere bør ha kommet seg etter klinisk signifikante uønskede hendelser ved sin siste behandling/intervensjon før påmelding. Pasienter som tidligere har mottatt kreftrettede terapeutiske midler med potensial for CYP3A4-interaksjon vil være kvalifisert dersom minst 5 halveringstider har gått før innrullering
• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1) med unntak av alopecia
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som APG-1252 eller cobimetinib
• Pasienter som får medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A4 er ikke kvalifisert. Sterke hemmere eller induktorer av CYP3A4 må seponeres minst 7 dager før første dose av APG-1252 og cobimetinib. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom
• Pasienter med tegn på retinal patologi ved oftalmologisk undersøkelse; eller nevrosensorisk netthinneavløsning, høyre ventrikkelutstrømning (RVO) eller neovaskulær makuladegenerasjon
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi APG-1252 er et middel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med APG-1252, bør amming avbrytes hvis mor behandles med APG-1252. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• Pasienter med tidligere eksponering for BCL-familiehemmere
• Pasienter med en hvilken som helst gastrointestinal (GI) lidelse som kan påvirke absorpsjonen av cobimetinib og andre orale medisiner etter den behandlende etterforskerens oppfatning, slik som malabsorpsjonssyndrom, større tarm- eller magereseksjon, tegn på tynn- eller tykktarmsobstruksjon i løpet av de siste 3 månedene
• Pasienter som er avhengige av IV-væsker eller total parenteral ernæring