Test de la combinaison d'APG-1252 et de cobimétinib dans les cancers récurrents de l'ovaire et de l'endomètre

Critère d'intégration:

• Pour une escalade de dose, les patientes doivent avoir un cancer épithélial récurrent de l'ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine primitif histologiquement ou cytologiquement confirmé, ou un cancer de l'endomètre métastatique ou non résécable et pour lequel les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces. Pour l'expansion, les patientes doivent avoir un cancer épithélial récurrent de l'ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine primitif histologiquement ou cytologiquement confirmé.

• Lignes précédentes :

  • Les patients doivent avoir reçu au moins une ligne antérieure de traitement systémique à base de platine. Le platine reçu avec des radiations en tant qu'agent sensibilisant n'est pas considéré comme une ligne de traitement systémique
  • Les patientes atteintes d'un cancer séreux de l'ovaire de bas grade doivent avoir reçu au préalable un inhibiteur de MEK à une dose thérapeutique démontrée (c'est-à-dire trametinib 1 mg par jour ou plus ; binimetinib 30 mg deux fois par jour ou plus). Les patients qui ont déjà reçu du cobimetinib doivent avoir été en mesure de tolérer le cobimetinib à la dose et au calendrier auxquels ils le recevraient dans le cadre de l'étude
  • Les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre avec instabilité microsatellite (MSI) ou déficit de réparation des mésappariements (dMMR) doivent avoir reçu un traitement immuno-oncologique (IO) dirigé PD-1 ou PD-L1 ou être considérées comme médicalement inéligibles à recevoir un tel traitement
• Les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire doivent avoir une maladie résistante au platine (progression dans les 6 mois suivant la dernière réception de platine)
• Âge >= 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de l'APG-1252 (pelcitoclax) en association avec le cobimetinib chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Hémoglobine > 9 g/dL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) < 3 x LSN institutionnelle
• Créatinine =< 1,5 x LSN institutionnelle OU débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 50 ml/min (sur la base de l'estimation du débit de filtration glomérulaire calculée de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >= limite inférieure institutionnelle de la normale (LLN) (ou supérieure à 50 %, selon la valeur la plus élevée) par échocardiogramme (ECHO) ou balayage d'acquisition multigate (MUGA)
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace (qui ne sont pas exclus) avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable
• Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après un traitement dirigé par le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression par scan et stable sans stéroïdes systémiques pendant au moins 4 semaines
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai
• Les patients ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou mieux
• Les patients doivent pouvoir avaler un traitement oral
• Les effets de l'APG-1252 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pour la durée de participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 2 semaines après la fin de l'APG-1252 et de l'administration du cobimetinib
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les participants ayant une capacité de prise de décision réduite qui ont un représentant légal (LAR) et/ou un membre de la famille disponible seront également éligibles
• Les patients doivent être disposés à libérer les tissus d'archives s'ils sont disponibles
• Les patients au niveau de dose 2 ou plus dans la cohorte d'escalade et les patients de la cohorte d'expansion doivent avoir une maladie mesurable et biopsiable (dans une lésion qui n'est pas utilisée comme lésion cible pour l'évaluation des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides [RECIST])

Critère d'exclusion:

• Les participants potentiels à l'essai doivent avoir récupéré des événements indésirables cliniquement significatifs de leur traitement/intervention le plus récent avant l'inscription. Les patients qui ont déjà reçu des agents thérapeutiques anticancéreux avec un potentiel d'interaction avec le CYP3A4 seront éligibles si au moins 5 demi-vies se sont écoulées avant l'inscription
• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > grade 1) à l'exception de l'alopécie
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à APG-1252 ou cobimetinib
• Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 ne sont pas éligibles. Les inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 doivent être arrêtés au moins 7 jours avant la première dose d'APG-1252 et de cobimetinib. Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée
• Patients présentant des signes de pathologie rétinienne à l'examen ophtalmologique ; ou décollement neurosensoriel de la rétine, écoulement ventriculaire droit (RVO) ou dégénérescence maculaire néovasculaire
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'APG-1252 est un agent ayant un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par APG-1252, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par APG-1252. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Patients ayant déjà été exposés à des inhibiteurs de la famille BCL
• Patients présentant un trouble gastro-intestinal (GI) susceptible d'affecter l'absorption du cobimetinib et d'autres médicaments oraux de l'avis de l'investigateur traitant, tel qu'un syndrome de malabsorption, une résection du gros intestin ou de l'estomac, des signes d'occlusion de l'intestin grêle ou du gros intestin au cours des 3 derniers mois
• Patients dépendants des liquides IV ou de la nutrition parentérale totale