Testowanie połączenia APG-1252 i kobimetynibu w nawracających rakach jajnika i endometrium

Kryteria przyjęcia:

• Aby zwiększyć dawkę, pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie nawracającego raka nabłonkowego jajnika, jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej lub raka endometrium z przerzutami lub nieoperacyjnego, w przypadku którego nie istnieją standardowe środki lecznicze lub paliatywne lub są już nieskuteczne. W celu ekspansji pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie nawracającego raka jajnika, jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej

• Wcześniejsze linie:

  • Pacjenci muszą otrzymać wcześniej co najmniej jedną linię leczenia ogólnoustrojowego opartego na platynie. Platyna otrzymywana razem z promieniowaniem jako środek uczulający nie jest uważana za linię terapii ogólnoustrojowej
  • Pacjenci z surowiczym rakiem jajnika o niskim stopniu złośliwości musieli wcześniej otrzymywać inhibitor MEK w wykazanej dawce terapeutycznej (tj. trametynib w dawce 1 mg na dobę lub większej; binimetynib w dawce 30 mg dwa razy na dobę lub większej). Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej kobimetynib, musieli być w stanie tolerować kobimetynib w dawce i według schematu, w jakim otrzymaliby go podczas badania
  • Pacjentki z niestabilnością mikrosatelitarną (MSI) lub rakiem endometrium z niedoborem naprawy niedopasowanych zasad (dMMR) muszą być wcześniej leczone immunoonkologią ukierunkowaną PD-1 lub PD-L1 lub zostać uznane za medycznie niekwalifikujące się do takiej terapii
• Pacjenci z rakiem jajnika muszą mieć chorobę oporną na platynę (progresja w ciągu 6 miesięcy od ostatniego otrzymania platyny)
• Wiek >= 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania APG-1252 (pelcytoklaks) w skojarzeniu z kobimetynibem u pacjentów w wieku < 18 lat, z tego badania wykluczono dzieci
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina > 9 g/dl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) < 3 x GGN w placówce
• Kreatynina =< 1,5 x GGN w placówce LUB współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 50 ml/min (na podstawie obliczonego oszacowania wskaźnika przesączania kłębuszkowego opracowanego przez organizację Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= dolna granica normy w danej placówce (DGN) (lub powyżej 50%, w zależności od tego, która wartość jest wyższa) na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO) lub skanu wielobramkowego (MUGA)
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej (którzy nie są wykluczeni) z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy kwalifikują się do tego badania
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne obrazowanie mózgu po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazuje progresji w badaniu obrazowym i stabilne bez steroidów ogólnoustrojowych przez co najmniej 4 tygodnie
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami lub w przeszłości leczeni środkami kardiotoksycznymi powinni zostać poddani klinicznej ocenie ryzyka czynności serca przy użyciu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni być w klasie 2B lub wyższej
• Pacjenci powinni być w stanie połykać lek doustny
• Wpływ APG-1252 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania i w celu czas udziału w badaniu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 2 tygodnie po zakończeniu podawania APG-1252 i kobimetynibu
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Kwalifikują się również uczestnicy z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji, którzy mają dostępnego przedstawiciela ustawowego (LAR) i/lub członka rodziny
• Pacjenci muszą być gotowi udostępnić archiwalne tkanki, jeśli są dostępne
• Pacjenci otrzymujący poziom dawki 2 lub wyższy w kohorcie eskalacji i pacjenci w kohorcie ekspansji muszą mieć mierzalną i wykonalną biopsję choroby (w zmianie, która nie jest wykorzystywana jako zmiana docelowa do oceny kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych [RECIST])

Kryteria wyłączenia:

• Potencjalni uczestnicy badania powinni wyleczyć się z klinicznie istotnych zdarzeń niepożądanych związanych z ich ostatnią terapią/interwencją przed włączeniem do badania. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali leki przeciwnowotworowe mogące wchodzić w interakcje z CYP3A4, będą kwalifikować się, jeśli przed włączeniem do badania upłynęło co najmniej 5 okresów półtrwania
• Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. z resztkową toksycznością >1 stopnia), z wyjątkiem łysienia
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do APG-1252 lub kobimetynibu
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4, nie kwalifikują się. Silne inhibitory lub induktory CYP3A4 należy odstawić co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki APG-1252 i kobimetynibu. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą
• Pacjenci z objawami patologii siatkówki w badaniu okulistycznym; lub neurosensoryczne odwarstwienie siatkówki, odpływ prawej komory (RVO) lub neowaskularne zwyrodnienie plamki żółtej
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ APG-1252 jest środkiem o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki APG-1252, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona APG-1252. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Pacjenci z wcześniejszą ekspozycją na inhibitory rodziny BCL
• Pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi (GI), które mogą wpływać na wchłanianie kobimetynibu i innych leków doustnych w opinii prowadzącego badacza, takie jak zespół złego wchłaniania, resekcja jelita grubego lub żołądka, objawy niedrożności jelita cienkiego lub grubego w ciągu ostatnich 3 miesięcy
• Pacjenci uzależnieni od płynów dożylnych lub całkowitego żywienia pozajelitowego