Az APG-1252 és a kobimetinib kombinációjának tesztelése visszatérő petefészek- és méhnyálkahártyarákban

Bevételi kritériumok:

• A dózisemeléshez a betegeknek szövettanilag vagy citológiailag megerősített, visszatérő epiteliális petefészek-, petevezeték- vagy primer hashártyarákban, vagy metasztatikus vagy nem reszekálható méhnyálkahártya-rákban kell szenvedniük, és amelyre nem léteznek, vagy már nem hatékonyak a szokásos gyógyító vagy palliatív intézkedések. Az expanzióhoz a betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt, visszatérő epiteliális petefészek-, petevezeték- vagy primer hashártyarákban kell lenniük.

• Korábbi sorok:

  • A betegeknek legalább egy korábbi platina alapú szisztémás terápiában kell részesülniük. A sugárzással együtt szenzibilizáló szerként kapott platina nem tekinthető szisztémás terápiasorozatnak
  • Az alacsony fokú savós petefészekrákban szenvedő betegeknek előzetesen MEK-gátlót kell kapniuk bizonyított terápiás dózisban (azaz napi 1 mg vagy nagyobb trametinib; naponta kétszer 30 mg binimetinib vagy nagyobb). Azoknak a betegeknek, akik korábban kaptak kobimetinibet, el kell tudniuk tolerálni a kobimetinibet abban az adagban és ütemezésben, amelyet a vizsgálat során kapnak.
  • A mikroszatellit instabilitásban (MSI) vagy a mismatch repair hiányos (dMMR) méhnyálkahártyarákban szenvedő betegeknek előzetesen PD-1 vagy PD-L1 irányított immunonkológiai (IO) kezelésben kell részesülniük, vagy orvosilag alkalmatlannak kell lenniük ilyen kezelésre.
• A petefészekrákban szenvedő betegeknek platinarezisztens betegségben kell szenvedniük (progresszió az utolsó platina bevételétől számított 6 hónapon belül)
• Életkor >= 18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az adagolásról vagy a mellékhatásokról az APG-1252 (pelcitoklax) kobimetinibbel kombinációban történő alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Hemoglobin > 9 g/dl
• Összes bilirubin =< 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutaminsav-piruvics transzamináz [SGPT]) < 3x intézményi ULN
• Kreatinin =< 1,5 x intézményi ULN VAGY glomeruláris filtrációs ráta (GFR) >= 50 ml/perc (a számított krónikus vesebetegség epidemiológiai együttműködés (CKD-EPI) glomeruláris filtrációs ráta becslése alapján
• Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) >= a normál intézményi alsó határa (LLN) (vagy 50% feletti, attól függően, hogy melyik a magasabb) echocardiogram (ECHO) vagy többkapuzott felvétel (MUGA) alapján
• A humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött, hatékony antiretrovirális terápiában részesülő (nem kizárt) betegek 6 hónapon belül nem észlelhető vírusterheléssel jogosultak részt venni ebben a vizsgálatban.
• Azoknál a betegeknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelek vannak, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie a szuppresszív kezelés során, ha indokolt.
• Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzésben szenvedő betegek jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük
• A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek akkor jogosultak arra, ha a központi idegrendszer (CNS) által irányított terápia után végzett agyi képalkotás nem mutatja a progresszió jelét a szkennelés és legalább 4 hétig stabil off szisztémás szteroidok
• Azok a betegek, akik korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganatban szenvednek, és akiknek természetes anamnézisében vagy kezelésében nem áll fenn a potenciálisan befolyásolni a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak a vizsgálatra.
• Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében vagy jelenleg fennálló tünetei vannak szívbetegségben, vagy a kórtörténetben kardiotoxikus szerekkel kezeltek, a szívműködés klinikai kockázatértékelését kell elvégezni a New York Heart Association funkcionális osztályozása alapján. Ahhoz, hogy részt vegyenek ebben a vizsgálatban, a betegeknek 2B vagy jobb osztályúnak kell lenniük
• A betegeknek képesnek kell lenniük az orális terápia lenyelésére
• Az APG-1252 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel a vizsgálatban használt egyéb terápiás szerekről ismert, hogy teratogén hatásúak, a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a tanulmányi részvétel időtartama. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint az APG-1252 és a kobimetinib beadása után 2 héttel.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot. Azok a korlátozott döntéshozatali képességű résztvevők is részt vehetnek, akiknek törvényesen meghatalmazott képviselője (LAR) és/vagy családtagja van.
• A betegeknek hajlandónak kell lenniük az archív szövetek kiadására, ha rendelkezésre állnak
• Az eszkalációs kohorszban a 2-es vagy magasabb dózisszintű betegeknek és az expanziós kohorszban lévő betegeknek mérhető és biopsziás betegségben kell szenvedniük (olyan lézióban, amelyet nem használnak céllézióként a szilárd daganatok [RECIST] válaszértékelési kritériumaihoz)

Kizárási kritériumok:

• A vizsgálat potenciális résztvevőinek fel kellett gyógyulniuk a legutóbbi terápia/beavatkozás klinikailag jelentős nemkívánatos eseményeiből a felvétel előtt. Azok a betegek, akik korábban olyan rákellenes terápiás szereket kaptak, amelyek potenciálisan CYP3A4 kölcsönhatást válthatnak ki, akkor jogosultak a részvételre, ha legalább 5 felezési idő telt el a felvétel előtt
• Azok a betegek, akik nem gyógyultak fel a korábbi rákellenes terápia következtében fellépő nemkívánatos eseményekből (azaz 1. fokozatú reziduális toxicitásuk van), az alopecia kivételével
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• Az APG-1252-höz vagy a kobimetinibhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Azok a betegek, akik olyan gyógyszereket vagy anyagokat kapnak, amelyek erős CYP3A4 inhibitorok vagy induktorok, nem alkalmazhatók. Az erős CYP3A4 inhibitorok vagy induktorok alkalmazását az APG-1252 és a kobimetinib első adagja előtt legalább 7 nappal fel kell függeszteni. Mivel ezen szerek listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen konzultáljon egy gyakran frissített orvosi referenciával. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék
• Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő betegek
• Szemészeti vizsgálat során a retina patológiájára utaló jelekkel rendelkező betegek; vagy neuroszenzoros retinaleválás, jobb kamrai kiáramlás (RVO) vagy neovaszkuláris makuladegeneráció
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az APG-1252 olyan szer, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya APG-1252-vel történő kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát APG-1252-vel kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak
• Betegek, akik korábban BCL család gátlóival érintkeztek
• Olyan gasztrointesztinális (GI) rendellenességben szenvedő betegek, akik a kezelő vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatják a kobimetinib és más orális gyógyszerek felszívódását, mint például felszívódási szindróma, nagy bél vagy gyomor reszekció, vékony- vagy vastagbélelzáródásra utaló jelek az elmúlt 3 hónapban
• Olyan betegek, akik intravénás folyadéktól vagy teljes parenterális táplálástól függenek