Test della combinazione di APG-1252 e cobimetinib nei tumori ovarici ed endometriali ricorrenti

Criterio di inclusione:

• Per l'aumento della dose, le pazienti devono avere un carcinoma ovarico epiteliale ricorrente, delle tube di Falloppio o peritoneale primario confermato istologicamente o citologicamente o un carcinoma endometriale metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci. Per l'espansione, i pazienti devono avere istologicamente o citologicamente confermato ovaio epiteliale ricorrente, tuba di Falloppio o carcinoma peritoneale primario

• Linee precedenti:

  • I pazienti devono aver ricevuto almeno una linea precedente di terapia sistemica a base di platino. Il platino ricevuto insieme alle radiazioni come agente sensibilizzante non è considerato una linea terapeutica sistemica
  • Le pazienti con carcinoma ovarico sieroso di basso grado devono aver ricevuto in precedenza un inibitore di MEK a una dose terapeutica dimostrata (ovvero trametinib 1 mg al giorno o superiore; binimetinib 30 mg due volte al giorno o superiore). I pazienti che hanno avuto in precedenza cobimetinib devono essere stati in grado di tollerare cobimetinib alla dose e al programma che lo avrebbero ricevuto durante lo studio
  • I pazienti con instabilità dei microsatelliti (MSI) o cancro dell'endometrio con deficit di riparazione del mismatch (dMMR) devono aver ricevuto una precedente terapia immunooncologica (IO) diretta PD-1 o PD-L1 o essere considerati non idonei dal punto di vista medico a ricevere tale terapia
• Le pazienti con carcinoma ovarico devono avere una malattia resistente al platino (progressione entro 6 mesi dall'ultima assunzione di platino)
• Età >= 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di APG-1252 (pelcitoclax) in combinazione con cobimetinib in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina > 9 g/dL
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) < 3 x ULN istituzionale
• Creatinina =< 1,5 x ULN istituzionale O velocità di filtrazione glomerulare (GFR) >= 50 ml/min (basata sulla stima della velocità di filtrazione glomerulare calcolata dalla Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= limite inferiore istituzionale della norma (LLN) (o superiore al 50%, qualunque sia il più alto) mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multigated (MUGA)
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace (che non sono esclusi) con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra alcuna evidenza di progressione mediante scansione e stabile senza steroidi sistemici per almeno 4 settimane
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio
• I pazienti con storia nota o sintomi attuali di malattie cardiache, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore
• I pazienti devono essere in grado di deglutire la terapia orale
• Gli effetti di APG-1252 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per il durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 2 settimane dopo il completamento della somministrazione di APG-1252 e cobimetinib
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i partecipanti con ridotta capacità decisionale che abbiano a disposizione un legale rappresentante (LAR) e/o un familiare
• I pazienti devono essere disposti a rilasciare il tessuto d'archivio, se disponibile
• I pazienti con livello di dose 2 o superiore nella coorte di escalation e i pazienti nella coorte di espansione devono avere una malattia misurabile e biopsiabile (in una lesione che non viene utilizzata come lesione target per la valutazione dei criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST])

Criteri di esclusione:

• I potenziali partecipanti allo studio dovrebbero essersi ripresi dagli eventi avversi clinicamente significativi della loro terapia/intervento più recente prima dell'arruolamento. I pazienti che hanno precedentemente ricevuto agenti terapeutici antitumorali con potenziale interazione con CYP3A4 saranno idonei se sono trascorse almeno 5 emivite prima dell'arruolamento
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue > grado 1) ad eccezione dell'alopecia
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'APG-1252 o al cobimetinib
• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4 non sono idonei. Forti inibitori o induttori del CYP3A4 devono essere interrotti almeno 7 giorni prima della prima dose di APG-1252 e cobimetinib. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata
• Pazienti con evidenza di patologia retinica all'esame oftalmologico; o distacco retinico neurosensoriale, deflusso ventricolare destro (RVO) o degenerazione maculare neovascolare
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché APG-1252 è un agente con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con APG-1252, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con APG-1252. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• Pazienti con precedente esposizione agli inibitori della famiglia BCL
• Pazienti con qualsiasi disturbo gastrointestinale (GI) che può influenzare l'assorbimento di cobimetinib e altri farmaci orali secondo l'opinione dello sperimentatore curante, come sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino maggiore o dello stomaco, evidenza di ostruzione dell'intestino tenue o crasso negli ultimi 3 mesi
• Pazienti che hanno una dipendenza da fluidi IV o nutrizione parenterale totale