Test af kombinationen af ​​APG-1252 og Cobimetinib ved tilbagevendende ovarie- og endometriecancer

Inklusionskriterier:

• Til dosiseskalering skal patienter have histologisk eller cytologisk bekræftet recidiverende epitelial ovarie-, æggeleder- eller primær peritonealcancer eller endometriecancer, der er metastatisk eller ikke-opererbar, og for hvilke standardkurative eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive. For udvidelse skal patienter have histologisk eller cytologisk bekræftet recidiverende epitelial ovarie-, æggeleder- eller primær peritonealcancer

• Tidligere linjer:

  • Patienter skal have modtaget mindst én tidligere linje af platinbaseret systemisk terapi. Platin modtaget sammen med stråling som et sensibiliserende middel betragtes ikke som en systemisk behandlingslinje
  • Patienter med lavgradig serøs ovariecancer skal have modtaget en tidligere MEK-hæmmer i en påvist terapeutisk dosis (dvs. trametinib 1 mg dagligt eller mere; binimetinib 30 mg to gange dagligt eller højere). Patienter, der tidligere har haft cobimetinib, skal have været i stand til at tolerere cobimetinib ved den dosis og den tidsplan, som de ville modtage det ved undersøgelsen
  • Patienter med mikrosatellitinstabilitet (MSI) eller mismatch repair-deficient (dMMR) endometriecancer skal have modtaget tidligere PD-1- eller PD-L1-styret immunonkologi-behandling (IO) eller anses for at være medicinsk uegnede til at modtage en sådan behandling
• Patienter med ovariecancer skal have platin-resistent sygdom (progression inden for 6 måneder efter sidste modtagelse af platin)
• Alder >= 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​APG-1252 (pelcitoclax) i kombination med cobimetinib til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin > 9 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamin pyrodruevin transaminase [SGPT]) < 3 x institutionel ULN
• Kreatinin =< 1,5 x institutionel ULN ELLER glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 50 ml/min (baseret på den beregnede estimering af glomerulær filtrationshastighed for Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= institutionel nedre normalgrænse (LLN) (eller over 50 %, alt efter hvad der er højere) ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA)
• Human immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling (der ikke er udelukket) med upåviselig virusbelastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning
• Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter centralnervesystem (CNS)-styret terapi ikke viser tegn på progression ved scanning og stabile off-systemiske steroider i mindst 4 uger
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg
• Patienter med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse 2B eller bedre
• Patienter bør være i stand til at sluge oral behandling
• Virkningerne af APG-1252 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barriere præventionsmetode, afholdenhed) inden studiestart og for varighed af studiedeltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 2 uger efter afslutning af APG-1252 og cobimetinib administration
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne, som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettigede
• Patienter skal være villige til at frigive arkivvæv, hvis det er tilgængeligt
• Patienter på dosisniveau 2 eller højere i eskaleringskohorten og patienter i ekspansionskohorten skal have målbar og biopsierbar sygdom (i en læsion, der ikke bliver brugt som mållæsion for responsevalueringskriterier i solide tumorer [RECIST] vurdering)

Ekskluderingskriterier:

• Potentielle forsøgsdeltagere bør være kommet sig efter klinisk signifikante bivirkninger af deres seneste behandling/intervention før tilmelding. Patienter, der tidligere har modtaget cancer-rettede terapeutiske midler med potentiale for CYP3A4-interaktion, vil være berettigede, hvis der er gået mindst 5 halveringstider før indskrivning
• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerbehandling (dvs. har resterende toksicitet > grad 1) med undtagelse af alopeci
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som APG-1252 eller cobimetinib
• Patienter, der får medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4, er ikke kvalificerede. Stærke inhibitorer eller inducere af CYP3A4 skal seponeres mindst 7 dage før den første dosis af APG-1252 og cobimetinib. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom
• Patienter med tegn på retinal patologi ved oftalmologisk undersøgelse; eller neurosensorisk nethindeløsning, højre ventrikulær udstrømning (RVO) eller neovaskulær makuladegeneration
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi APG-1252 er et middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med APG-1252, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med APG-1252. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Patienter med tidligere eksponering for BCL-familiehæmmere
• Patienter med enhver gastrointestinal (GI) lidelse, som kan påvirke absorptionen af ​​cobimetinib og andre orale lægemidler efter den behandlende investigator, såsom malabsorptionssyndrom, større tarm- eller mavesektion, tegn på tynd- eller tyktarmsobstruktion inden for de seneste 3 måneder
• Patienter, der er afhængige af IV væsker eller total parenteral ernæring