Тестирование комбинации APG-1252 и кобиметиниба при рецидивирующем раке яичников и эндометрия

Критерии включения:

• Для увеличения дозы пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный рецидивирующий эпителиальный рак яичников, фаллопиевой трубы или первичный рак брюшины или рак эндометрия, который является метастатическим или нерезектабельным и для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны. Для расширения у пациентов должен быть гистологически или цитологически подтвержденный рецидивирующий эпителиальный рак яичников, фаллопиевых труб или первичный рак брюшины.

• Предыдущие строки:

  • Пациенты должны пройти по крайней мере одну предшествующую линию системной терапии на основе препаратов платины. Платина, принимаемая вместе с облучением в качестве сенсибилизирующего средства, не считается системной терапией.
  • Пациенты с серозным раком яичников низкой степени злокачественности должны были предварительно получать ингибитор МЕК в подтвержденной терапевтической дозе (например, траметиниб 1 мг в день или выше; биниметиниб 30 мг два раза в день или выше). Пациенты, ранее принимавшие кобиметиниб, должны были быть в состоянии переносить кобиметиниб в той дозе и в той схеме, в которой они получали его во время исследования.
  • Пациенты с микросателлитной нестабильностью (MSI) или раком эндометрия с дефицитом репарации несоответствия (dMMR) должны пройти предшествующую иммуноонкологическую (IO) терапию PD-1 или PD-L1 или считаться неподходящими по медицинским показаниям для получения такой терапии.
• Пациенты с раком яичников должны иметь резистентное к платине заболевание (прогрессирование в течение 6 месяцев после последнего приема платины).
• Возраст >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении APG-1252 (пелцитоклакс) в комбинации с кобиметинибом у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин > 9 г/дл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамин-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) < 3 x ВГН учреждения
• Креатинин = < 1,5 x ВГН в учреждении ИЛИ скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 50 мл/мин (на основе расчетной оценки скорости клубочковой фильтрации CKD-EPI)
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= установленного нижнего предела нормы (НГН) (или выше 50%, в зависимости от того, что выше) по данным эхокардиограммы (ЭХО) или многоканального сканирования (МУГА)
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию (которые не исключены) с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.
• У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если это показано
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает признаков прогрессирования при сканировании и стабильности при отсутствии системных стероидов в течение как минимум 4 недель.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании.
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, пациенты должны относиться к классу 2B или выше.
• Пациенты должны быть в состоянии проглотить пероральную терапию
• Воздействие APG-1252 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что другие терапевтические средства, используемые в этом испытании, известны как тератогенные, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на протяжении всего исследования. продолжительность участия в исследовании. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 2 недели после завершения приема APG-1252 и кобиметиниба.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения, у которых есть законный представитель (LAR) и / или член семьи, также будут иметь право на участие.
• Пациенты должны быть готовы высвободить архивную ткань, если она доступна.
• Пациенты на уровне дозы 2 или выше в когорте эскалации и пациенты в когорте расширения должны иметь измеримое и поддающееся биопсии заболевание (в поражении, которое не используется в качестве целевого поражения для оценки критериев оценки ответа при солидных опухолях [RECIST])

Критерий исключения:

• Потенциальные участники исследования должны были оправиться от клинически значимых побочных эффектов их последней терапии/вмешательства до включения в исследование. Пациенты, которые ранее получали противоопухолевые терапевтические средства с потенциальным взаимодействием с CYP3A4, будут иметь право на участие, если перед включением в исследование прошло не менее 5 периодов полувыведения.
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени), за исключением алопеции.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, близкими по химическому или биологическому составу к APG-1252 или кобиметинибу.
• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4, не подходят. Сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4 должны быть прекращены по крайней мере за 7 дней до первой дозы APG-1252 и кобиметиниба. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием
• Пациенты с признаками патологии сетчатки при офтальмологическом обследовании; или нейросенсорная отслойка сетчатки, отток правого желудочка (RVO) или неоваскулярная дегенерация желтого пятна
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку APG-1252 является агентом с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери APG-1252, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится APG-1252. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Пациенты с предшествующим воздействием ингибиторов семейства BCL
• Пациенты с любым расстройством желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которое, по мнению лечащего врача, может повлиять на всасывание кобиметиниба и других пероральных препаратов, например синдром мальабсорбции, резекция толстой кишки или желудка, признаки тонкокишечной или толстокишечной непроходимости в течение последних 3 месяцев
• Пациенты с зависимостью от внутривенного введения жидкостей или полного парентерального питания