Testen van de combinatie van APG-1252 en cobimetinib bij recidiverende ovarium- en endometriumkanker

Inclusiecriteria:

• Voor dosisverhoging moeten patiënten histologisch of cytologisch bevestigde recidiverende epitheliale ovarium-, eileider- of primaire peritoneale kanker hebben, of endometriumkanker die gemetastaseerd of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn. Voor expansie moeten patiënten histologisch of cytologisch bevestigd terugkerende epitheliale ovarium-, eileider- of primaire peritoneale kanker hebben

• Eerdere regels:

  • Patiënten moeten ten minste één eerdere lijn van op platina gebaseerde systemische therapie hebben gekregen. Platina dat samen met bestraling als sensibiliserend middel wordt ontvangen, wordt niet als een systemische therapielijn beschouwd
  • Patiënten met laaggradig sereus ovariumcarcinoom moeten eerder een MEK-remmer hebben gekregen in een aangetoonde therapeutische dosis (d.w.z. trametinib 1 mg per dag of hoger; binimetinib 30 mg tweemaal daags of hoger). Patiënten die eerder cobimetinib hebben gehad, moeten in staat zijn geweest om cobimetinib te verdragen bij de dosis en het schema die ze tijdens het onderzoek zouden krijgen
  • Patiënten met microsatellietinstabiliteit (MSI) of mismatch-reparatiedeficiëntie (dMMR) endometriumkanker moeten eerder PD-1 of PD-L1 gerichte immuno-oncologietherapie (IO) hebben gekregen of worden geacht medisch niet in aanmerking te komen voor een dergelijke therapie
• Patiënten met eierstokkanker moeten een platina-resistente ziekte hebben (progressie binnen 6 maanden na de laatste ontvangst van platina)
• Leeftijd >= 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van APG-1252 (pelcitoclax) in combinatie met cobimetinib bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Hemoglobine > 9 g/dL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serum glutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) < 3 x institutionele ULN
• Creatinine =< 1,5 x institutionele ULN OF glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 50 ml/min (gebaseerd op de berekende Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) schatting van de glomerulaire filtratiesnelheid
• Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) >= institutionele ondergrens van normaal (LLN) (of boven 50%, welke hoger is) door middel van echocardiogram (ECHO) of multigated acquisitiescan (MUGA)
• Met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) geïnfecteerde patiënten die effectieve antiretrovirale therapie ondergaan (die niet zijn uitgesloten) met een niet-detecteerbare virale belasting binnen 6 maanden komen in aanmerking voor deze studie
• Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben
• Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als follow-up beeldvorming van de hersenen na op het centrale zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont door scan en stabiel is zonder systemische steroïden gedurende ten minste 4 weken
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten patiënten klasse 2B of hoger zijn
• Patiënten moeten orale therapie kunnen slikken
• De effecten van APG-1252 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat andere therapeutische middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van studiedeelname. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 2 weken na voltooiing van de toediening van APG-1252 en cobimetinib
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Deelnemers met verminderde besluitvormingscapaciteit die een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) en/of familielid beschikbaar hebben, komen ook in aanmerking
• Patiënten moeten bereid zijn archiefmateriaal vrij te geven, indien beschikbaar
• Patiënten op dosisniveau 2 of hoger in het escalatiecohort en patiënten in het expansiecohort moeten een meetbare en biopsiebare ziekte hebben (in een laesie die niet wordt gebruikt als doellaesie voor de beoordeling van de responsevaluatiecriteria bij vaste tumoren [RECIST])

Uitsluitingscriteria:

• Potentiële deelnemers aan het onderzoek moeten hersteld zijn van klinisch significante bijwerkingen van hun meest recente therapie/interventie voorafgaand aan inschrijving. Patiënten die eerder op kanker gerichte therapeutische middelen met de mogelijkheid van CYP3A4-interactie hebben gekregen, komen in aanmerking als ten minste 5 halfwaardetijden zijn verstreken vóór inschrijving
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteit > graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als APG-1252 of cobimetinib
• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren van CYP3A4 zijn, komen niet in aanmerking. Sterke remmers of inductoren van CYP3A4 moeten ten minste 7 dagen vóór de eerste dosis APG-1252 en cobimetinib worden stopgezet. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte
• Patiënten met tekenen van netvliespathologie bij oogheelkundig onderzoek; of neurosensorische netvliesloslating, rechterventrikeluitstroom (RVO) of neovasculaire maculaire degeneratie
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat APG-1252 een middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met APG-1252, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met APG-1252. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Patiënten met eerdere blootstelling aan BCL-familieremmers
• Patiënten met een gastro-intestinale (GI) aandoening die volgens de behandelend onderzoeker de absorptie van cobimetinib en andere orale medicatie kan beïnvloeden, zoals malabsorptiesyndroom, grote darm- of maagresectie, tekenen van dunne of dikke darmobstructie in de afgelopen 3 maanden
• Patiënten die afhankelijk zijn van IV-vloeistoffen of totale parenterale voeding