APG-1252:n ja kobimetinibin yhdistelmän testaus uusiutuvissa munasarja- ja kohdun limakalvosyövissä

Sisällyttämiskriteerit:

• Annoksen nostamista varten potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu uusiutuva epiteelin munasarja-, munanjohdin- tai primaarinen vatsakalvosyöpä tai kohdun limakalvosyöpä, joka on etäpesäkkeinen tai ei ole leikattavissa ja johon ei ole olemassa tai eivät ole enää tehokkaita tavanomaisia ​​parantavia tai palliatiivisia toimenpiteitä. Laajentumista varten potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu toistuva munasarja-, munanjohdin- tai primaarinen peritoneaalisyöpä

• Aiemmat rivit:

  • Potilaiden on täytynyt saada vähintään yksi aikaisempi platinapohjainen systeeminen hoitosarja. Yhdessä säteilyn kanssa herkistävänä aineena saatua platinaa ei pidetä systeemisenä hoitomuotona
  • Potilaiden, joilla on matala-asteinen seroosinen munasarjasyöpä, on täytynyt saada aiemmin MEK-inhibiittoria osoitetulla terapeuttisella annoksella (ts. trametinibi 1 mg vuorokaudessa tai suurempi; binimetinibi 30 mg kahdesti vuorokaudessa tai suurempi). Potilaiden, jotka ovat saaneet kobimetinibia aiemmin, on täytynyt sietää kobimetinibia sellaisella annoksella ja aikataululla, jonka he saisivat tutkimuksessa
  • Potilaiden, joilla on mikrosatelliitin epävakaus (MSI) tai epäsuhta korjauspuutos (dMMR) kohdun limakalvosyöpä, on täytynyt saada aikaisempaa PD-1- tai PD-L1-suunnattua immunoonkologiahoitoa (IO) tai heidän on katsottava olevan lääketieteellisesti kelpaamattomia tällaiseen hoitoon.
• Potilailla, joilla on munasarjasyöpä, on oltava platinaresistentti sairaus (eteneminen 6 kuukauden sisällä viimeisestä platinan saamisesta)
• Ikä >= 18 vuotta. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja APG-1252:n (pelcitoclax) käytöstä yhdessä kobimetinibin kanssa alle 18-vuotiailla potilailla annostelu- tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcl
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Hemoglobiini > 9 g/dl
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiini-pyruviinitransaminaasi [SGPT]) < 3 x laitoksen ULN
• Kreatiniini = < 1,5 x laitoksen ULN TAI glomerulusten suodatusnopeus (GFR) >= 50 ml/min (perustuu laskettuun kroonisen munuaistaudin epidemiologisen yhteistyön (CKD-EPI) glomerulussuodatusnopeuden arvioon
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) >= laitoksen normaalin alaraja (LLN) (tai yli 50 % sen mukaan, kumpi on korkeampi) sydämen kaikututkimuksella (ECHO) tai moniportaisella hankinnalla (MUGA)
• Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneet potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa (jotka eivät ole poissuljettuja) ja joiden viruskuormitusta ei voida havaita 6 kuukauden kuluessa, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
• Jos potilaalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista
• Potilaiden, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Tällä hetkellä hoidossa olevat HCV-infektiota sairastavat potilaat ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma
• Potilaat, joilla on hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, ovat kelvollisia, jos keskushermostoon (CNS) kohdistetun hoidon jälkeinen aivokuvaus ei osoita etenemistä skannauksen ja vakaan systeemisten steroidien käytön jälkeen vähintään 4 viikon ajan.
• Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin.
• Potilaille, joilla on sydänsairauden aiempia tai tämänhetkisiä oireita tai jotka ovat saaneet hoitoa kardiotoksisilla aineilla, on tehtävä kliininen sydämen toiminnan riskiarviointi käyttämällä New York Heart Associationin toiminnallista luokittelua. Tähän tutkimukseen osallistuvien potilaiden tulee olla luokkaa 2B tai parempi
• Potilaiden tulee pystyä nielemään oraalista hoitoa
• APG-1252:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska muiden tässä tutkimuksessa käytettyjen terapeuttisten aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja opintoihin osallistumisen kesto. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 2 viikkoa APG-1252:n ja kobimetinibin antamisen jälkeen
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Osallistujat, joiden päätöksentekokyky on heikentynyt ja joilla on laillisesti valtuutettu edustaja (LAR) ja/tai perheenjäsen saatavilla, ovat myös tukikelpoisia.
• Potilaiden on oltava valmiita vapauttamaan arkistokudoksia, jos niitä on saatavilla
• Potilailla, joilla on annostaso 2 tai korkeampi eskalaatiokohortissa, ja potilailla, jotka kuuluvat laajennuskohorttiin, on oltava mitattavissa oleva ja biopsioitavissa oleva sairaus (leesiossa, jota ei käytetä kohdevauriona kiinteiden kasvainten [RECIST]-arvioinnin vasteen arviointikriteereissä)

Poissulkemiskriteerit:

• Potentiaalisten kokeen osallistujien on oltava toipuneet viimeisimmän hoidon/toimenpidensä kliinisesti merkittävistä haittatapahtumista ennen ilmoittautumista. Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet syöpään kohdistettuja terapeuttisia aineita, joilla on mahdollista CYP3A4-vuorovaikutusta, ovat kelpoisia, jos vähintään 5 puoliintumisaikaa on kulunut ennen ilmoittautumista
• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet aiemman syövänvastaisen hoidon aiheuttamista haittatapahtumista (eli joilla on jäännöstoksisuus > aste 1) kaljuutta lukuun ottamatta
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin APG-1252 tai kobimetinibi
• Potilaat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia, eivät ole tukikelpoisia. Vahvat CYP3A4:n estäjät tai indusoijat on lopetettava vähintään 7 päivää ennen ensimmäistä APG-1252:n ja kobimetinibin annosta. Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitetyt lääketieteelliset referenssit. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote
• Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus
• Potilaat, joilla on näyttöä verkkokalvon patologiasta oftalmologisessa tutkimuksessa; tai neurosensorinen verkkokalvon irtauma, oikean kammion ulosvirtaus (RVO) tai neovaskulaarinen silmänpohjan rappeuma
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska APG-1252 on aine, jolla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia. Koska äidin APG-1252:lla hoidosta ei tiedetä, mutta potentiaalinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan APG-1252:lla. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita
• Potilaat, jotka ovat aiemmin altistuneet BCL-perheen estäjille
• Potilaat, joilla on mikä tahansa maha-suolikanavan (GI) häiriö, joka voi vaikuttaa kobimetinibin ja muiden suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymiseen hoitavan tutkijan mielestä, kuten imeytymishäiriö, suuren suolen tai mahalaukun resektio, näyttöä ohutsuolen tai paksusuolen tukkeutumisesta viimeisen 3 kuukauden aikana
• Potilaat, jotka ovat riippuvaisia ​​IV-nesteistä tai täydellisestä parenteraalisesta ravinnosta