Testando a combinação de APG-1252 e cobimetinibe em cânceres de ovário e endométrio recorrentes

Critério de inclusão:

• Para escalonamento de dose, os pacientes devem ter câncer epitelial recorrente, de trompas de falópio ou peritoneal primário confirmado histológica ou citologicamente, ou câncer de endométrio metastático ou irressecável e para o qual medidas curativas ou paliativas padrão não existem ou não são mais eficazes. Para expansão, os pacientes devem ter câncer epitelial recorrente, de trompa de falópio ou câncer peritoneal primário confirmado histológica ou citologicamente

• Linhas anteriores:

  • Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma linha anterior de terapia sistêmica à base de platina. A platina recebida junto com a radiação como agente sensibilizador não é considerada uma linha sistêmica de terapia
  • Pacientes com câncer de ovário seroso de baixo grau devem ter recebido um inibidor de MEK anterior em uma dose terapêutica comprovada (ou seja, trametinibe 1 mg por dia ou superior; binimetinibe 30 mg duas vezes ao dia ou superior). Os pacientes que receberam cobimetinibe anteriormente devem ser capazes de tolerar o cobimetinibe na dose e esquema que receberiam no estudo
  • Pacientes com instabilidade de microssatélites (MSI) ou câncer de endométrio deficiente no reparo incompatível (dMMR) devem ter recebido terapia de imuno-oncologia (IO) dirigida PD-1 ou PD-L1 anterior ou ser considerados clinicamente inelegíveis para receber tal terapia
• Pacientes com câncer de ovário devem ter doença resistente à platina (progressão dentro de 6 meses após o último recebimento de platina)
• Idade >= 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de APG-1252 (pelcitoclax) em combinação com cobimetinibe em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina > 9 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmico-pirúvica sérica [SGPT]) < 3 x LSN institucional
• Creatinina =< 1,5 x LSN institucional OU taxa de filtração glomerular (TFG) >= 50 ml/min (com base na estimativa calculada da taxa de filtração glomerular da Colaboração para Epidemiologia da Doença Renal Crônica (CKD-EPI)
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) >= limite inferior institucional do normal (LLN) (ou acima de 50%, o que for maior) por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA)
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz (que não são excluídos) com carga viral indetectável em 6 meses são elegíveis para este estudo
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
• Os pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão por varredura e estável sem esteróides sistêmicos por pelo menos 4 semanas
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para ser elegível para este estudo, os pacientes devem ser classe 2B ou superior
• Os pacientes devem ser capazes de engolir a terapia oral
• Os efeitos do APG-1252 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e para o duração da participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 2 semanas após a conclusão da administração de APG-1252 e cobimetinibe
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada que tenham um representante legalmente autorizado (LAR) e/ou familiar disponível
• Os pacientes devem estar dispostos a liberar tecido de arquivo, se disponível
• Os pacientes com nível de dose 2 ou superior na coorte de escalonamento e os pacientes na coorte de expansão devem ter doença mensurável e passível de biópsia (em uma lesão que não está sendo utilizada como lesão-alvo para avaliação dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos [RECIST])

Critério de exclusão:

• Os potenciais participantes do estudo devem ter se recuperado de eventos adversos clinicamente significativos de sua terapia/intervenção mais recente antes da inscrição. Os pacientes que receberam anteriormente agentes terapêuticos direcionados ao câncer com potencial para interação CYP3A4 serão elegíveis se pelo menos 5 meias-vidas tiverem decorrido antes da inscrição
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (isto é, apresentam toxicidade residual > grau 1), com exceção de alopecia
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao APG-1252 ou cobimetinibe
• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 não são elegíveis. Inibidores ou indutores fortes do CYP3A4 devem ser descontinuados pelo menos 7 dias antes da primeira dose de APG-1252 e cobimetinibe. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Pacientes com doença intercorrente não controlada
• Pacientes com evidência de patologia retiniana ao exame oftalmológico; ou descolamento neurossensorial da retina, fluxo de saída do ventrículo direito (RVO) ou degeneração macular neovascular
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o APG-1252 é um agente com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com APG-1252, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com APG-1252. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Pacientes com exposição prévia a inibidores da família BCL
• Pacientes com qualquer distúrbio gastrointestinal (GI) que possa afetar a absorção de cobimetinibe e outros medicamentos orais na opinião do investigador responsável, como síndrome de má absorção, ressecção intestinal ou estomacal importante, evidência de obstrução do intestino delgado ou grosso nos últimos 3 meses
• Pacientes dependentes de fluidos IV ou nutrição parenteral total