Testování kombinace APG-1252 a kobimetinibu u recidivujících karcinomů vaječníků a endometria

Kritéria pro zařazení:

• Pro eskalaci dávky musí mít pacientky histologicky nebo cytologicky potvrzenou recidivující epiteliální rakovinu vaječníků, vejcovodů nebo primární peritoneální rakovinu nebo rakovinu endometria, která je metastatická nebo neresekovatelná a pro kterou neexistují nebo již nejsou účinná standardní kurativní nebo paliativní opatření. Pro expanzi musí mít pacientky histologicky nebo cytologicky potvrzený recidivující epiteliální karcinom vaječníků, vejcovodů nebo primární peritoneální karcinom

• Předchozí řádky:

  • Pacienti musí podstoupit alespoň jednu předchozí řadu systémové terapie na bázi platiny. Platina přijímaná společně s ozařováním jako senzibilizační činidlo není považována za systémovou linii terapie
  • Pacientky se serózním ovariálním karcinomem nízkého stupně musí dostávat předchozí inhibitor MEK v prokázané terapeutické dávce (tj. trametinib 1 mg denně nebo vyšší; binimetinib 30 mg dvakrát denně nebo vyšší). Pacienti, kteří dříve užívali kobimetinib, museli být schopni tolerovat kobimetinib v dávce a rozvrhu, v jakém by jej dostávali ve studii
  • Pacientky s mikrosatelitní nestabilitou (MSI) nebo karcinomem endometria s nedostatečným opravou mismatch (dMMR) musely podstoupit předchozí PD-1 nebo PD-L1 řízenou imunoonkologii (IO) nebo být považovány za zdravotně nezpůsobilé pro takovou léčbu
• Pacientky s rakovinou vaječníků musí mít onemocnění rezistentní na platinu (progrese do 6 měsíců od posledního příjmu platiny)
• Věk >= 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití APG-1252 (pelcitoclax) v kombinaci s kobimetinibem u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin > 9 g/dl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) < 3 x institucionální ULN
• Kreatinin =< 1,5 x ústavní ULN nebo rychlost glomerulární filtrace (GFR) >= 50 ml/min (na základě vypočítaného odhadu rychlosti glomerulární filtrace založené na spolupráci při chronickém onemocnění ledvin Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= institucionální dolní hranice normálu (LLN) (nebo nad 50 %, podle toho, která hodnota je vyšší) pomocí echokardiogramu (ECHO) nebo multigovaného akvizičního skenu (MUGA)
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě (které nejsou vyloučeny) s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou vhodní, pokud následné zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) neprokáže žádné známky progrese skenováním a stabilní bez systémových steroidů po dobu alespoň 4 týdnů
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší
• Pacienti by měli být schopni polykat perorální léčbu
• Účinky APG-1252 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že ostatní terapeutická činidla použitá v této studii jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a délka studijní účasti. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 2 týdny po dokončení podávání APG-1252 a kobimetinibu
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností, kteří mají k dispozici zákonného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka
• Pacienti musí být ochotni uvolnit archivní tkáň, pokud je k dispozici
• Pacienti na úrovni dávky 2 nebo vyšší v eskalační kohortě a pacienti v expanzní kohortě musí mít měřitelné a biopsiovatelné onemocnění (v lézi, která není využívána jako cílová léze pro hodnocení kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů [RECIST])

Kritéria vyloučení:

• Potenciální účastníci studie by se měli před zařazením do studie zotavit z klinicky významných nežádoucích příhod poslední terapie/intervence. Pacienti, kteří dříve dostávali protinádorová terapeutická činidla s potenciálem interakce CYP3A4, budou způsobilí, pokud před zařazením uplynulo alespoň 5 poločasů
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1) s výjimkou alopecie
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako APG-1252 nebo kobimetinib
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4, nejsou způsobilí. Silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 musí být vysazeny nejméně 7 dní před první dávkou APG-1252 a kobimetinibu. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním
• Pacienti s prokázanou patologií sítnice při oftalmologickém vyšetření; nebo neurosenzorické odchlípení sítnice, výtok z pravé komory (RVO) nebo neovaskulární makulární degenerace
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože APG-1252 je látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky APG-1252, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena APG-1252. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Pacienti s předchozí expozicí inhibitorům rodiny BCL
• Pacienti s jakoukoli gastrointestinální (GI) poruchou, která může ovlivnit vstřebávání kobimetinibu a jiných perorálních léků podle názoru ošetřujícího zkoušejícího, jako je malabsorpční syndrom, velká resekce střev nebo žaludku, známky obstrukce tenkého nebo tlustého střeva během posledních 3 měsíců
• Pacienti se závislostí na IV tekutinách nebo celkové parenterální výživě