Testen der Kombination von APG-1252 und Cobimetinib bei rezidivierendem Eierstock- und Endometriumkarzinom

Einschlusskriterien:

• Für eine Dosiseskalation müssen Patientinnen einen histologisch oder zytologisch bestätigten rezidivierenden epithelialen Ovarial-, Eileiter- oder primären Peritonealkrebs oder einen metastasierten oder inoperablen Endometriumkrebs haben, für den es keine kurativen oder palliativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind. Für eine Expansion müssen Patienten einen histologisch oder zytologisch bestätigten rezidivierenden epithelialen Eierstock-, Eileiter- oder primären Peritonealkrebs haben

• Vorherige Zeilen:

  • Die Patienten müssen zuvor mindestens eine platinbasierte systemische Therapie erhalten haben. Platin, das zusammen mit Bestrahlung als Sensibilisierungsmittel verabreicht wird, gilt nicht als systemische Therapielinie
  • Patientinnen mit niedriggradigem serösem Ovarialkarzinom müssen zuvor einen MEK-Inhibitor in nachgewiesener therapeutischer Dosis erhalten haben (d. h. Trametinib 1 mg täglich oder höher; Binimetinib 30 mg zweimal täglich oder höher). Patienten, die zuvor Cobimetinib erhalten haben, müssen in der Lage gewesen sein, Cobimetinib in der Dosis und dem Zeitplan zu vertragen, in der sie es in der Studie erhalten würden
  • Patientinnen mit Mikrosatelliten-Instabilität (MSI) oder Mismatch-Reparatur-defizientem (dMMR) Endometriumkarzinom müssen zuvor eine PD-1- oder PD-L1-gerichtete immunonkologische (IO) Therapie erhalten haben oder als medizinisch nicht geeignet angesehen werden, eine solche Therapie zu erhalten
• Patientinnen mit Eierstockkrebs müssen eine platinresistente Erkrankung haben (Progression innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Platineinnahme)
• Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten zur Anwendung von APG-1252 (Pelcitoclax) in Kombination mit Cobimetinib bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Hämoglobin > 9 g/dl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) < 3 x institutioneller ULN
• Kreatinin = < 1,5 x institutioneller ULN ODER glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 50 ml/min (basierend auf der berechneten Schätzung der glomerulären Filtrationsrate von Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= institutionelle Untergrenze des Normalwerts (LLN) (oder über 50 %, je nachdem, welcher Wert höher ist) durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition Scan (MUGA)
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten (die nicht ausgeschlossen sind) mit einer nicht nachweisbaren Viruslast innerhalb von 6 Monaten, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keinen Hinweis auf eine Progression durch Scan zeigt und ohne systemische Steroide für mindestens 4 Wochen stabil ist
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Patienten Klasse 2B oder besser sein
• Die Patienten sollten in der Lage sein, die orale Therapie zu schlucken
• Die Auswirkungen von APG-1252 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil andere in dieser Studie verwendete Therapeutika als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Anwendung einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Dauer der Studienteilnahme. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 2 Wochen nach Abschluss der Verabreichung von APG-1252 und Cobimetinib eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Teilnahmeberechtigt sind auch urteilsunfähige Teilnehmende, denen ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter (LAR) und/oder Angehöriger zur Verfügung stehen
• Patienten müssen bereit sein, Archivgewebe freizugeben, falls verfügbar
• Patienten auf Dosisstufe 2 oder höher in der Eskalationskohorte und Patienten in der Expansionskohorte müssen eine messbare und biopsierbare Erkrankung haben (in einer Läsion, die nicht als Zielläsion für die Bewertung der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] verwendet wird)

Ausschlusskriterien:

• Potenzielle Studienteilnehmer sollten sich vor der Aufnahme von klinisch signifikanten unerwünschten Ereignissen ihrer letzten Therapie/Intervention erholt haben. Patienten, die zuvor krebsgerichtete Therapeutika mit dem Potenzial für eine CYP3A4-Interaktion erhalten haben, kommen in Frage, wenn vor der Aufnahme mindestens 5 Halbwertszeiten verstrichen sind
• Patienten, die sich nicht von Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie APG-1252 oder Cobimetinib zurückzuführen sind
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 müssen mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis von APG-1252 und Cobimetinib abgesetzt werden. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Als Teil des Registrierungsverfahrens/Einverständniserklärungsverfahrens wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung
• Patienten mit Anzeichen einer Netzhautpathologie bei ophthalmologischer Untersuchung; oder neurosensorische Netzhautablösung, rechtsventrikulärer Ausfluss (RVO) oder neovaskuläre Makuladegeneration
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da APG-1252 ein Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit APG-1252 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit APG-1252 behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber Inhibitoren der BCL-Familie
• Patienten mit einer gastrointestinalen (GI) Störung, die nach Meinung des behandelnden Prüfarztes die Resorption von Cobimetinib und anderen oralen Medikamenten beeinträchtigen kann, wie Malabsorptionssyndrom, größere Darm- oder Magenresektion, Anzeichen einer Dünn- oder Dickdarmobstruktion innerhalb der letzten 3 Monate
• Patienten, die von IV-Flüssigkeiten oder vollständiger parenteraler Ernährung abhängig sind