Testa kombinationen av APG-1252 och Cobimetinib vid återkommande äggstockscancer och endometriecancer

Inklusionskriterier:

• För dosökning måste patienter ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad återkommande epitelial äggstockscancer, äggledare eller primär peritonealcancer, eller endometriecancer som är metastaserad eller icke-opererbar och för vilken standardkurativa eller palliativa åtgärder inte existerar eller inte längre är effektiva. För expansion måste patienter ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad återkommande epitelial äggstockscancer, äggledare eller primär peritonealcancer

• Tidigare rader:

  • Patienterna måste ha fått minst en tidigare linje av platinabaserad systemisk terapi. Platina som erhålls tillsammans med strålning som ett sensibiliserande medel anses inte vara en systemisk behandlingslinje
  • Patienter med låggradig serös äggstockscancer måste ha fått en tidigare MEK-hämmare i en påvisad terapeutisk dos (dvs trametinib 1 mg dagligen eller högre; binimetinib 30 mg två gånger dagligen eller högre). Patienter som tidigare har haft cobimetinib måste ha kunnat tolerera cobimetinib vid den dos och det schema som de skulle få det vid studien
  • Patienter med mikrosatellitinstabilitet (MSI) eller missmatch repair deficient (dMMR) endometriecancer måste ha fått tidigare PD-1 eller PD-L1 riktad immunonkologi (IO) terapi eller anses vara medicinskt otillbörliga att få sådan terapi
• Patienter med äggstockscancer måste ha platinaresistent sjukdom (progression inom 6 månader från det senaste mottagandet av platina)
• Ålder >= 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av APG-1252 (pelcitoclax) i kombination med cobimetinib hos patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Absolut neutrofilantal >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Hemoglobin > 9 g/dL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutaminsyra pyrodruvtransaminas [SGPT]) < 3 x institutionell ULN
• Kreatinin =< 1,5 x institutionell ULN ELLER glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 50 ml/min (baserat på den beräknade uppskattningen av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) glomerulär filtrationshastighet
• Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) >= institutionell nedre normalgräns (LLN) (eller över 50 %, beroende på vilket som är högre) med ekokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA)
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade patienter på effektiv antiretroviral behandling (som inte är uteslutna) med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är kvalificerade för denna studie
• För patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indikerat
• Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas, är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd
• Patienter med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om uppföljande hjärnavbildning efter centrala nervsystemet (CNS)-riktad terapi inte visar några tecken på progression genom skanning och stabila systemiska steroider under minst 4 veckor
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning
• Patienter med känd historia eller nuvarande symtom på hjärtsjukdom, eller tidigare behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Association Functional Classification. För att vara berättigade till denna prövning bör patienter vara klass 2B eller bättre
• Patienter bör kunna svälja oral terapi
• Effekterna av APG-1252 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom andra terapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och för studiedeltagandets varaktighet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 2 veckor efter avslutad administrering av APG-1252 och cobimetinib
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Deltagare med nedsatt beslutsförmåga som har en juridiskt auktoriserad representant (LAR) och/eller familjemedlem tillgänglig kommer också att vara berättigade
• Patienter måste vara villiga att frigöra arkivvävnad om sådan finns tillgänglig
• Patienter på dosnivå 2 eller högre i eskaleringskohorten och patienter i expansionskohorten måste ha mätbar och biopsierbar sjukdom (i en lesion som inte används som målskada för responsevalueringskriterier i solida tumörer [RECIST]-bedömning)

Exklusions kriterier:

• Potentiella prövningsdeltagare bör ha återhämtat sig från kliniskt signifikanta biverkningar av sin senaste behandling/intervention före inskrivningen. Patienter som tidigare har fått cancerinriktade terapeutiska medel med potential för CYP3A4-interaktion kommer att vara berättigade om minst 5 halveringstider har förflutit före inskrivningen
• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anti-cancerterapi (dvs. har kvarvarande toxicitet > grad 1) med undantag för alopeci
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som APG-1252 eller cobimetinib
• Patienter som får mediciner eller substanser som är starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 är inte berättigade. Starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 måste avbrytas minst 7 dagar före den första dosen av APG-1252 och cobimetinib. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom
• Patienter med tecken på retinal patologi vid oftalmologisk undersökning; eller neurosensorisk näthinneavlossning, höger ventrikulärt utflöde (RVO) eller neovaskulär makuladegeneration
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom APG-1252 är ett medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med APG-1252, bör amningen avbrytas om modern behandlas med APG-1252. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie
• Patienter med tidigare exponering för BCL familjehämmare
• Patienter med någon gastrointestinal (GI) störning som kan påverka absorptionen av cobimetinib och andra orala läkemedel enligt den behandlande utredaren, såsom malabsorptionssyndrom, större tarm- eller magresektion, tecken på tunn- eller tjocktarmsobstruktion under de senaste 3 månaderna
• Patienter som är beroende av IV-vätskor eller total parenteral näring