Prueba de la combinación de APG-1252 y cobimetinib en cánceres de ovario y de endometrio recurrentes

Criterios de inclusión:

• Para aumentar la dosis, los pacientes deben tener cáncer epitelial de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal primario recidivante confirmado histológica o citológicamente, o cáncer de endometrio metastásico o irresecable y para el cual no existen medidas curativas o paliativas estándar o ya no son efectivas. Para la expansión, los pacientes deben tener cáncer peritoneal primario, de trompas de Falopio o de ovario epitelial recurrente confirmado histológica o citológicamente.

• Líneas anteriores:

  • Los pacientes deben haber recibido al menos una línea previa de terapia sistémica basada en platino. El platino recibido junto con la radiación como agente sensibilizante no se considera una línea de terapia sistémica.
  • Las pacientes con cáncer de ovario seroso de bajo grado deben haber recibido previamente un inhibidor de MEK a una dosis terapéutica demostrada (es decir, trametinib 1 mg al día o más; binimetinib 30 mg dos veces al día o más). Los pacientes que han recibido cobimetinib anteriormente deben haber sido capaces de tolerar cobimetinib en la dosis y el horario en que lo recibirían en el estudio.
  • Las pacientes con cáncer de endometrio con inestabilidad de microsatélites (MSI) o deficiencia en la reparación de los desajustes (dMMR) deben haber recibido terapia de inmunooncología (IO) dirigida previamente con PD-1 o PD-L1 o no ser consideradas médicamente elegibles para recibir dicha terapia.
• Los pacientes con cáncer de ovario deben tener enfermedad resistente al platino (progresión dentro de los 6 meses posteriores a la última recepción de platino)
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de APG-1252 (pelcitoclax) en combinación con cobimetinib en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina > 9 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) < 3 x LSN institucional
• Creatinina =< 1,5 x ULN institucional O tasa de filtración glomerular (GFR) >= 50 ml/min (basado en la estimación de la tasa de filtración glomerular calculada por Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= límite inferior normal institucional (LLN) (o por encima del 50 %, lo que sea mayor) mediante ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición multigated (MUGA)
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en terapia antirretroviral eficaz (que no están excluidos) con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión por exploración y están estables sin esteroides sistémicos durante al menos 4 semanas.
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor
• Los pacientes deben poder tragar la terapia oral.
• Se desconocen los efectos de APG-1252 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y para el duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 2 semanas después de completar la administración de APG-1252 y cobimetinib.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con capacidad de decisión disminuida que cuenten con un representante legalmente autorizado (LAR) y/o familiar disponible.
• Los pacientes deben estar dispuestos a liberar tejido de archivo si está disponible
• Los pacientes en el nivel de dosis 2 o superior en la cohorte de aumento y los pacientes en la cohorte de expansión deben tener una enfermedad medible y biopsiable (en una lesión que no se utiliza como lesión diana para la evaluación de los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos [RECIST])

Criterio de exclusión:

• Los participantes potenciales del ensayo deberían haberse recuperado de los eventos adversos clínicamente significativos de su terapia/intervención más reciente antes de la inscripción. Los pacientes que hayan recibido previamente agentes terapéuticos dirigidos contra el cáncer con potencial de interacción con CYP3A4 serán elegibles si han transcurrido al menos 5 vidas medias antes de la inscripción.
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena anterior (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1) con la excepción de la alopecia
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a APG-1252 o cobimetinib
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son fuertes inhibidores o inductores de CYP3A4 no son elegibles. Los inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 deben suspenderse al menos 7 días antes de la primera dosis de APG-1252 y cobimetinib. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas
• Pacientes con evidencia de patología retiniana en el examen oftalmológico; o desprendimiento de retina neurosensorial, salida del ventrículo derecho (RVO) o degeneración macular neovascular
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque APG-1252 es un agente con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con APG-1252, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con APG-1252. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Pacientes con exposición previa a inhibidores de la familia BCL
• Pacientes con cualquier trastorno gastrointestinal (GI) que pueda afectar la absorción de cobimetinib y otros medicamentos orales en opinión del investigador tratante, como síndrome de malabsorción, resección intestinal o estomacal mayor, evidencia de obstrucción del intestino delgado o grueso en los últimos 3 meses
• Pacientes que tienen dependencia de líquidos intravenosos o nutrición parenteral total.