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在复发性卵巢癌和子宫内膜癌中测试 APG-1252 和 Cobimetinib 的组合

2024年3月12日 更新者：National Cancer Institute (NCI)

APG-1252 (Pelcitoclax) 和 Cobimetinib 治疗复发性卵巢癌和子宫内膜癌的 1 期研究

该 I 期试验测试了 pelcitoclax (APG-1252) 和 cobimetinib 联合治疗复发（复发）卵巢癌和子宫内膜癌患者的安全性、副作用和最佳剂量。 APG-1252 是一种抑制蛋白质活性的药物，可防止细胞死亡，从而导致细胞死亡增加和细胞生长减少。 Cobimetinib 用于癌症具有突变（改变）形式的称为 BRAF 的基因的患者。 它属于一类称为激酶抑制剂的药物。 它通过阻断发出癌细胞增殖信号的异常蛋白质的作用来发挥作用。 这有助于减缓或阻止癌细胞的扩散。 将 APG-1252 与 cobimetinib 联合使用可能有助于减缓复发性卵巢癌和子宫内膜癌患者的癌细胞生长或阻止癌细胞扩散。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

主要目标：

I. 确定 pelcitoclax (APG-1252) 和 cobimetinib 联合治疗晚期/复发性子宫内膜癌和卵巢癌的推荐 2 期剂量 (RP2D)。

次要目标：

一、观察和记录抗肿瘤活性。 二。 评估与 APG-1252 和考比替尼联合治疗晚期/复发性子宫内膜癌和卵巢癌相关的副作用，根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 标准通过治疗中出现的和治疗相关的不良事件来衡量。

三、 通过测量临床活性，包括反应率 (RR)、无进展生存期 (PFS)、临床获益率 (CBR) 和持续时间，评估 APG-1252 和 cobimetinib 组合在晚期/复发性子宫内膜癌和卵巢癌中的活性响应（DoR）。

翻译目标：

I. 评估 APG-1252 和 cobimetinib 组合对 BCL-xL 活性的药效学影响，包括 BCL-xL:BAX 和 BCL-xL-BAK 异二聚体，通过国家临床实验室网络 (NCLN) 细胞凋亡多重免疫测定法测量。

二。 通过在预处理/存档和治疗样品中获得的全外显子组测序和核糖核酸 (RNA) 测序，评估对 APG-1252 和考比替尼的反应和耐药性标志物。

三、 探索 APG-1252 和考比替尼组合对 RAS 通路信号的影响（通过 NCLN ERK/MEK 多重免疫测定法测量），以及 RAS 通路激活与 APG-1252 和考比替尼组合活性之间的关联。

四、 通过反相蛋白阵列 (RPPA) 评估 BIM 和 MCL1 表达以及 RAS 通路信号，以及通过免疫组织化学评估 BIM 和 pERK 表达，探索对 APG-1252 和考比替尼的反应和耐药性标志物。

V. 确定 APG-1252 和 cobimetinib 组合的药代动力学 (PK) 参数。

六。 调查接受 APG-1252 和考比替尼联合治疗的患者的 RAS 等位基因负荷和耐药突变。

大纲：这是 APG-1252 和考比替尼的剂量递增研究，随后是剂量扩展研究。

在研究中，患者静脉内 (IV) 接受 APG-1252 并口服 (PO) 考比替尼。 患者还在研究中进行活检和采血，并在整个试验过程中进行 CT 和/或 MRI。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

42

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Maryland
      • Baltimore、Maryland、美国、21287
        • 招聘中
        • Johns Hopkins University/Sidney Kimmel Cancer Center
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Stephanie L. Gaillard
      • Bethesda、Maryland、美国、20892
        • 招聘中
        • National Institutes of Health Clinical Center
        • 接触：
          • Site Public Contact
          • 电话号码：800-411-1222
        • 首席研究员：
          • Naoko Takebe
      • Bethesda、Maryland、美国、20892
        • 招聘中
        • National Cancer Institute Developmental Therapeutics Clinic
        • 接触：
          • Site Public Contact
          • 电话号码：800-411-1222
        • 首席研究员：
          • Naoko Takebe
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、美国、02215
        • 招聘中
        • Dana-Farber Cancer Institute
        • 首席研究员：
          • Joyce F. Liu
        • 接触：
          • Site Public Contact
          • 电话号码：877-442-3324
      • Boston、Massachusetts、美国、02115
        • 招聘中
        • Dana-Farber - Harvard Cancer Center LAO
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Joyce F. Liu

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  • 对于剂量递增，患者必须有经组织学或细胞学证实的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，或转移性或不可切除的子宫内膜癌，并且​​标准治疗或姑息措施不存在或不再有效。 对于扩展，患者必须具有经组织学或细胞学证实的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌

  • 前几行：

    • 患者必须至少接受过一种基于铂的全身治疗。 铂与放射一起作为致敏剂接受治疗不被视为全身性治疗线
    • 患有低级别浆液性卵巢癌的患者必须已接受过已证明治疗剂量的先前 MEK 抑制剂（即，曲美替尼每天 1 毫克或更高；比尼美替尼 30 毫克，每天两次或更高）。 先前接受过 cobimetinib 的患者必须能够按照他们在研究中接受的剂量和时间表耐受 cobimetinib
    • 微卫星不稳定性 (MSI) 或错配修复缺陷 (dMMR) 子宫内膜癌患者之前必须接受过 PD-1 或​​ PD-L1 定向免疫肿瘤学 (IO) 治疗，或者被认为在医学上不符合接受此类治疗的条件
  • 卵巢癌患者必须患有铂类耐药疾病（在最后一次接受铂类治疗后 6 个月内出现进展）
  • 年龄 >= 18 岁。 由于目前没有关于 APG-1252（pelcitoclax）与 cobimetinib 联合用于 18 岁以下患者的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外
  • 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
  • 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
  • 血小板 >= 100,000/mcL
  • 血红蛋白 > 9 克/分升
  • 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)
  • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）< 3 x 机构 ULN
  • 肌酐 =< 1.5 x 机构 ULN 或肾小球滤过率 (GFR) >= 50 毫升/分钟（基于计算的慢性肾脏病流行病学协作 (CKD-EPI) 肾小球滤过率估计
  • 通过超声心动图 (ECHO) 或多门采集扫描 (MUGA)，左心室射血分数 (LVEF) >= 机构正常下限 (LLN)（或高于 50%，以较高者为准）
  • 接受有效抗逆转录病毒治疗（未排除）且在 6 个月内检测不到病毒载量的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染患者有资格参加本试验
  • 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如果有指征，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到
  • 有丙型肝​​炎病毒（HCV）感染史的患者必须经过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果他们的 HCV 病毒载量无法检测到，则他们符合条件
  • 如果在以中枢神经系统 (CNS) 为导向的治疗后进行的后续脑成像显示扫描没有进展证据并且停用全身性类固醇至少 4 周后，接受过治疗的脑转移患者符合条件
  • 既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，符合本试验的条件
  • 已知有心脏病史或目前有心脏病症状，或有心脏毒性药物治疗史的患者，应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。 要符合此试验的资格，患者应为 2B 级或更高级别
  • 患者应该能够吞咽口服治疗
  • APG-1252 对人类胎儿发育的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且因为已知该试验中使用的其他治疗剂会致畸，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和研究参与的持续时间。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及 APG-1252 和考比替尼给药完成后 2 周内使用充分的避孕措施
  • 能够理解并愿意签署书面知情同意书。 有合法授权代表 (LAR) 和/或家庭成员的决策能力受损的参与者也有资格
  • 如果可用，患者必须愿意释放档案组织
  • 升级队列中剂量水平为 2 或更高的患者和扩展队列中的患者必须具有可测量和可活检的疾病（在未被用作实体瘤反应评估标准 [RECIST] 评估的目标病变的病变中）

排除标准：

  • 潜在的试验参与者在入组前应该已经从最近治疗/干预的临床显着不良事件中恢复过来。 先前接受过可能与 CYP3A4 相互作用的癌症定向治疗药物的患者如果在入组前至少经过 5 个半衰期，则符合条件
  • 由于先前的抗癌治疗（即残留毒性 > 1 级）而未从不良事件中恢复的患者，脱发除外
  • 正在接受任何其他研究药物的患者
  • 归因于与 APG-1252 或考比替尼具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
  • 接受任何 CYP3A4 强抑制剂或诱导剂的药物或物质的患者不符合资格。 CYP3A4 的强抑制剂或诱导剂必须在 APG-1252 和考比替尼首次给药前至少 7 天停用。 由于这些药剂的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的医学参考资料非常重要。 作为注册/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑使用新的非处方药或草药产品
  • 患有无法控制的并发疾病的患者
  • 眼科检查有视网膜病变证据的患者；或神经感觉性视网膜脱离、右心室流出道 (RVO) 或新生血管性黄斑变性
  • 孕妇被排除在本研究之外，因为 APG-1252 是一种具有潜在致畸或流产作用的药物。 由于母亲接受 APG-1252 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 APG-1252 治疗，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物
  • 先前接触过 BCL 家族抑制剂的患者
  • 治疗研究者认为患有任何可能影响考比替尼和其他口服药物吸收的胃肠道 (GI) 疾病的患者，例如吸收不良综合征、大肠或胃切除术、过去 3 个月内有小肠或大肠梗阻的证据
  • 依赖静脉输液或全肠外营养的患者

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：治疗（pelcitoclax、cobimetinib）
患者接受 APG-1252 IV Q7D。 患者还在每个周期的第 1-21 天接受 cobimetinib PO QD。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。 患者还在研究中接受活检和采血，并在整个试验过程中接受 CT 和/或 MRI 检查。 患者在筛选和研究期间接受 ECHO 或 MUGA。
程序：生物样本采集
接受采血
其他名称：
  • 生物样本采集
  • 收集的生物样本
  • 标本采集
程序：磁共振成像
进行核磁共振
其他名称：
  • 核磁共振
  • 磁共振
  • 磁共振成像扫描
  • 医学影像、磁共振/核磁共振
  • 先生
  • 磁共振成像
  • 核磁共振成像扫描
  • 核磁共振成像
  • 磁共振成像 (MRI)
  • 磁共振成像（程序）
  • 结构核磁共振
程序：CT检查
接受CT
其他名称：
  • CT
  • 猫
  • 电脑扫描
  • 计算机轴向断层扫描
  • 计算机断层扫描
  • CT扫描
  • 断层扫描
  • 计算机轴向断层扫描（程序）
  • 计算机断层扫描 (CT) 扫描
程序：活检
进行活检
其他名称：
  • Bx
  • 活组织检查类型
程序：超声心动图
接受ECHO
其他名称：
  • 欧共体
程序：多门采集扫描
接受MUGA
其他名称：
  • 血池扫描
  • 平衡放射性核素血管造影
  • 门控血池成像
  • 穆加
  • 放射性核素脑室造影
  • 导航导航仪
  • 司马扫描
  • 同步多门采集扫描
  • 穆加扫描
  • 多门控采集扫描
  • 放射性核素脑室造影扫描
  • 门控心池扫描
药品：考比替尼
给定采购订单
其他名称：
  • 科泰利克
  • GDC-0973
  • MEK 抑制剂 GDC-0973
  • XL518
药品：磷托克
鉴于IV
其他名称：
  • APG 1252
  • APG-1252
  • APG1252
  • Bcl-2/Bcl-XL 抑制剂 APG-1252

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
剂量限制性毒性 (DLT) 的发生率
大体时间：在第一个治疗周期（28 天）
组合的毒性将使用不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0 版标准进行评估。 在第一个治疗周期期间，将观察参加剂量递增的参与者是否有符合 DLT 定义的不良事件。
在第一个治疗周期（28 天）
最大耐受剂量
大体时间：治疗周期开始后最多 28 天
将使用贝叶斯最优区间设计来确定。
治疗周期开始后最多 28 天
推荐的 2 期剂量
大体时间：剂量递增阶段完成时
根据研究剂量递增部分收集的安全性、耐受性、功效、药代动力学 (PK) 和药效学 (PD) 数据选择剂量水平，
剂量递增阶段完成时

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
无进展生存期
大体时间：从研究入组到确定疾病进展或死亡，在退出研究后最多 30 天内进行评估
将使用 Kaplan-Meier 曲线按剂量水平进行总结（对于具有足够样本量以允许估计的剂量水平）。
从研究入组到确定疾病进展或死亡，在退出研究后最多 30 天内进行评估
临床获益率
大体时间：从研究中移除或死亡后最多 30 天，以先发生者为准
响应为 CR + PR + SD > 24 周的参与者比例将按频率和百分比、剂量水平进行总结。
从研究中移除或死亡后最多 30 天，以先发生者为准
反应持续时间 (DoR)
大体时间：从满足 CR 或 PR 测量标准的时间到客观记录复发或进展性疾病的第一个日期，在退出研究后最多 30 天或直至死亡（以先发生者为准）进行评估
中值 DoR 将与范围一起报告。
从满足 CR 或 PR 测量标准的时间到客观记录复发或进展性疾病的第一个日期，在退出研究后最多 30 天或直至死亡（以先发生者为准）进行评估
放射反应
大体时间：长达 3 年
将根据实体瘤 1.1 版标准中的反应评估标准进行评估，并将分级为完全反应（CR）、部分反应（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展。
长达 3 年
不良事件发生率
大体时间：退出研究后最多 30 天或直至死亡，以先发生者为准
将根据国家癌症研究所 CTCAE 5.0 版进行分级。 毒性将按最大等级和治疗剂量水平进行总结。 每种毒性的发生率将以 95% 的确切置信区间报告。
退出研究后最多 30 天或直至死亡，以先发生者为准
有效率（RR）
大体时间：退出研究后最多 30 天或直至死亡，以先发生者为准
CR + PR 参与者的比例将按频率和百分比、剂量水平进行总结。
退出研究后最多 30 天或直至死亡，以先发生者为准

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
APG-1252 (pelcitoclax) 和 cobimetinib 组合对 BCL-xL 活性的药效学影响
大体时间：长达 3 年
长达 3 年
通过测序对 APG-1252 和 cobimetinib 的反应和耐药性标记
大体时间：长达 3 年
通过在预处理/存档和治疗样品中获得的全外显子组测序和核糖核酸测序进行评估，并使用 Fisher 精确和 10% 的 I 类错误进行测试。 生物标志物数据将使用连续变量和频率的描述性统计、响应者与非响应者（由响应率和临床受益率定义）状态的离散变量的百分比来总结。
长达 3 年
APG-1252 和 cobimetinib 组合对 RAS 通路信号的影响
大体时间：长达 3 年
将通过国家临床实验室网络 ERK/MEK 多重免疫测定进行测量，并使用 Wilcoxon 秩和检验和 10% 的 I 类错误进行测试。
长达 3 年
对 APG-1252 和考比替尼的反应和耐药性标志物
大体时间：长达 3 年
将通过评估 BIM 和 MCL1 表达以及 RPPA 的 RAS 通路信号以及免疫组织化学的 BIM 和 pERK 表达来探索对 APG-1252 和考比替尼的反应和耐药性标志物。生物标志物数据将使用连续变量和频率的描述性统计、响应者与非响应者（由响应率和临床受益率定义）状态的离散变量的百分比来总结。
长达 3 年
APG-1252 和考比替尼组合的药代动力学参数
大体时间：长达 3 年
长达 3 年
RAS 等位基因负荷和耐药突变
大体时间：长达 3 年
生物标志物数据将使用连续变量和频率的描述性统计、响应者与非响应者（由响应率和临床受益率定义）状态的离散变量百分比来总结。
长达 3 年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

National Cancer Institute (NCI)

调查人员

  • 首席研究员：Joyce F Liu、Dana-Farber - Harvard Cancer Center LAO

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2023年9月14日

初级完成 (估计的)

2026年6月1日

研究完成 (估计的)

2026年6月1日

研究注册日期

首次提交

2023年1月18日

首先提交符合 QC 标准的

2023年1月18日

首次发布 (实际的)

2023年1月20日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2024年3月13日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2024年3月12日

最后验证

2023年11月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • NCI-2022-11033 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • UM1CA186709 (美国 NIH 拨款/合同)
  • 10597 (其他标识符：CTEP)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

NCI 致力于根据 NIH 政策共享数据。 有关如何共享临床试验数据的更多详细信息，请访问 NIH 数据共享政策页面的链接

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

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