En første-i-menneske, fase 1-studie av TST003 hos personer med solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Minst 18 år på tidspunktet for informert samtykke.
• Frivillig avtale om å gi skriftlig informert samtykke og vilje og evne til å overholde alle aspekter av protokollen.
• For fase 1a-del: Personer med histologisk eller cytologisk diagnostisert uoperable lokalt avanserte eller metastatiske solide svulster For fase 1b-del: Personer med histologisk eller cytologisk diagnostisert uopererbar lokalt avansert eller metastatisk GREM1-positiv EC, GC, CRC, CRPC, BC, NSCLC eller annen type av solide svulster (GREM1-ekspresjon bestemmes i sentral lab).
• Pasienter som har tumorprogresjon under eller etter tidligere behandling og for hvem det ikke finnes standardbehandling som vil gi klinisk fordel.
• Minst 1 målbar lesjon per RECIST v1.1 (kun fase Ib del).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1.
• Forventet levealder på 12 uker eller mer.
• Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som kreatinin ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN) eller beregnet kreatininclearance ≥40 mL/min i henhold til Cockcroft og Gault-formelen med kreatininnivåer >1,5 ×ULN.

• Tilstrekkelig benmargsfunksjon:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 × 103/L);
  • Blodplater ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 × 109/L);
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL;
• Tilstrekkelig blodkoagulasjonsfunksjon som dokumentert av en International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 og Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT) ≤ 1,5 ULN (med mindre forsøkspersonene får terapeutisk antikoagulasjon som påvirker disse parameterne, og pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon bør være på akoagulasjon stabil dose).
• Tilstrekkelig leverfunksjon som påvist av bilirubin ≤1,5 ​​× ULN og alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤3×ULN.

Undersøkelsesprodukt: TST003 Studienummer: TST003-1001 Studieprotokoll Versjon: 1.0, 22. juli 2022 Konfidensielt Side 32 av 105

- Kvinner i fertil alder (WOCBP) og menn som er seksuelt aktive med WOCBP må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) under behandlingsperioden og i minst 90 dager etter siste dose av TST003. Prevensjonsmetoder bør være i samsvar med lokale forskrifter. Se vedlegg 2 for detaljer og definisjoner av WOCBP, postmenopausale kvinner og prevensjonsveiledning.

Ekskluderingskriterier:

• Ubehandlede eller symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS). Merk: Personer med asymptomatisk behandlede CNS-metastaser er kvalifisert forutsatt at de har vært klinisk stabile og ikke har behov for steroid i minst 4 uker etter CNS-rettet terapi, er kvalifisert for studiestart.
• Tidligere systemisk anti-kreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, biologisk terapi eller målrettet terapi eller urtemedisin) innen 4 uker eller 5 halveringstider (det som er kortest) før den første dosen av studiemedikamentet.
• Radikal stråling eller lokal-regional terapi (transarteriell kjemoembolisering eller radiofrekvensablasjon) innen 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet; palliativ strålebehandling til en ikke-mållesjon innen 2 uker før studiemedikamentet.
• Eventuell uløst grad 2 eller høyere toksisitet fra tidligere kreftbehandling unntatt alopecia.
• Enhver urtemedisin uten anti-tumor hensikt innen en uke før den første dosen av studiemedikamentet.
• Anamnese med interstitiell lungesykdom, ikke-infeksiøs lungebetennelse eller ukontrollerte lungesykdommer, inkludert men ikke begrenset til lungefibrose, aktiv pneumonitt.
• Alvorlig kardiovaskulær sykdom, inkludert cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskemisk angrep, hjerteinfarkt eller ustabil angina, New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt eller ukontrollert arytmi innen 6 måneder etter første dose.
• Har gjennomsnittlig korrigert QT-intervall ved Fridericias formel (QTcF) forlengelse til > 450 millisekunder (ms) hos menn og > 470 ms hos kvinner basert på 12-avlednings-EKG i tre eksemplarer, eller med en historie med ytterligere risikofaktorer for torsade de pointes ( hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år hos førstegradsslektninger).
• Ukontrollert hypertensjon (systolisk trykk >150 mmHg eller diastolisk trykk > 90 mmHg).

• Alvorlig tarmsykdom, inkludert men ikke begrenset til:

  1. Magesårsykdom de siste 3 månedene før første dosering. Undersøkelsesprodukt: TST003 Studienummer: TST003-1001 Studieprotokoll Versjon: 1.0, 22. juli 2022 Konfidensielt Side 34 av 105
  2. Klinisk signifikant gastrointestinal blødning som påvist ved hematemese, hematochezia eller melena de siste 3 månedene før første dosering uten bevis for oppløsning dokumentert ved endoskopi eller koloskopi.
  3. Aktiv kolitt som krever pågående behandling innen 4 uker før første dosering, inkludert infeksiøs kolitt, strålingskolitt og iskemisk kolitt.
  4. Historie med ulcerøs kolitt eller Crohns sykdom.
• Aktive eller ukontrollerte infeksjoner som krever IV av antibiotika, antivirale midler eller soppdrepende midler.
• Aktiv viral (en hvilken som helst etiologi) hepatitt bortsett fra med virusmengden under kvantifiseringsgrensen (hepatitt B-virus (HBV) deoksyribonukleinsyre (DNA) < 1000 kopier/mL eller 200 IE/mL; hepatitt C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA) under kvantifiseringsgrensen).
• Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom.
• Kvinner som er gravide eller ammer.
• Har kjent overfølsomhet for enten legemiddelstoffene eller inaktive ingredienser i legemiddelet.
• Tidligere alvorlig overfølsomhet overfor andre antistoffer, som etter utrederens mening antyder et økt potensiale for overfølsomhet overfor studiemedisin.
• Deltar for tiden og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt undersøkelsesbehandling eller brukt et undersøkelsesapparat innen 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet.
• Har en historie eller nåværende bevis på en alvorlig tilstand, samtidig behandling (f.eks. psykiatrisk, rusmisbruk) eller laboratorieavvik som kan forvirre tolkningen av studieresultatene, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller er ikke i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter etterforskerens oppfatning.

Ytterligere eksklusjonskriterier kun for fase 1b-del

• Tidligere behandling med en GREM1 målrettet terapi.
• Samtidig aktiv annen malignitet innen 3 år før første dosering av studiemedikamentet bortsett fra adekvat behandlet cervical carcinoma in situ, lokalisert plateepitelkreft i huden, lokalisert basalcellekarsinom, duktalt karsinom in situ i brystet og lokalisert prostatakreft.