A TST003 első emberben végzett, 1. fázisú vizsgálata szilárd daganatos alanyokon

Bevételi kritériumok:

• A tájékoztatáson alapuló beleegyezés időpontjában legalább 18 éves.
• Önkéntes beleegyezés írásos, tájékozott beleegyezés megadására, valamint hajlandóság és képesség a protokoll minden szempontjának betartására.
• Az 1a fázishoz: Szövettani vagy citológiailag diagnosztizált, nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus szolid tumorral rendelkező alanyok Az 1b. fázishoz: Szövettani vagy citológiailag diagnosztizált, nem reszekálható lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus GREM1 pozitív EC, GC, CRC, CRPC, BC vagy más típusú, NSCLC-vel rendelkező alanyok szolid tumorok (a GREM1 expresszióját a központi laborban határozzák meg).
• Azok az alanyok, akiknél a daganat progressziója a korábbi terápia során vagy után, és akik számára nem létezik olyan standard terápia, amely klinikai előnyökkel járna.
• Legalább 1 mérhető lézió RECIST v1.1-enként (csak az Ib fázisban).
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
• Várható élettartam 12 hét vagy több.
• Megfelelő vesefunkció: a kreatinin ≤ 1,5 × a normál felső határa (ULN) vagy a számított kreatinin clearance ≥ 40 ml/perc a Cockcroft és Gault képlet szerint, ha kreatininszint > 1,5 × ULN.

• A csontvelő megfelelő működése:

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 × 103/L);
  • Vérlemezkék ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 × 109/L);
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl;
• Megfelelő véralvadási funkció, amit a nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5 és az aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 ULN bizonyít (kivéve, ha az alanyok terápiás véralvadásgátlót kapnak, amely befolyásolja ezeket a paramétereket, és a terápiás antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknek stabil dózis).
• Megfelelő májfunkció, amit a bilirubin ≤ 1,5 × ULN és alanin aminotranszferáz (ALT) és aszpartát aminotranszferáz (AST) ≤ 3 × ULN bizonyít.

Vizsgálati termék: TST003 Vizsgálat száma: TST003-1001 Vizsgálati jegyzőkönyv Verzió: 1.0, 2022. július 22. Bizalmas 32/105 oldal

- A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) és a WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy betartják a fogamzásgátlási módszer(ek)re vonatkozó utasításokat a kezelés időtartama alatt és legalább 90 napig a TST003 utolsó adagja után. A fogamzásgátlási módszereknek összhangban kell lenniük a helyi előírásokkal. A WOCBP, a posztmenopauzás nők és a fogamzásgátlási útmutatás részleteit és definícióit lásd a 2. függelékben.

Kizárási kritériumok:

• Kezeletlen vagy tünetekkel járó központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok. Megjegyzés: A tünetmentesen kezelt központi idegrendszeri áttétekkel rendelkező alanyok akkor vehetnek részt a vizsgálatban, ha klinikailag stabilak és nem igényelnek szteroidot a központi idegrendszerre irányított kezelést követően legalább 4 hétig.
• Előzetes szisztémás rákellenes kezelés (kemoterápia, immunterápia, biológiai terápia vagy célzott terápia vagy gyógynövényes gyógyszer) a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 4 héten vagy 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb).
• Radikális sugárkezelés vagy helyi-regionális terápia (transzarteriális kemoembolizáció vagy rádiófrekvenciás abláció) a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 4 héten belül; palliatív sugárkezelés nem célzott elváltozás esetén a vizsgált gyógyszer bevétele előtt 2 héten belül.
• Bármilyen megoldatlan 2. fokozatú vagy nagyobb fokú toxicitás a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopeciát.
• Bármely növényi gyógyszer, amely nem rendelkezik daganatellenes szándékkal a vizsgált gyógyszer első adagja előtt egy héttel.
• Az anamnézisben szereplő intersticiális tüdőbetegség, nem fertőző tüdőgyulladás vagy kontrollálatlan tüdőbetegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a tüdőfibrózist, az aktív tüdőgyulladást.
• Súlyos szív- és érrendszeri betegség, beleértve az agyi érkatasztrófát, átmeneti ischaemiás rohamot, szívinfarktust vagy instabil anginát, a New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú szívelégtelenségét vagy kontrollálatlan aritmiát az első adag beadását követő 6 hónapon belül.
• A Fridericia-képlet (QTcF) által korrigált átlagos QT-intervallum 450 ms-nál (ms) férfiaknál és 470 ms-nál nőnél a 12 elvezetéses EKG alapján három példányban, vagy a kórtörténetben további kockázati tényezők szerepelnek a torsade de pointes esetében ( szívelégtelenség, hypokalaemia, családi anamnézisben előforduló hosszú QT-szindróma vagy 40 év alatti megmagyarázhatatlan hirtelen halál elsőfokú rokonoknál).
• Nem kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés nyomás > 150 Hgmm vagy a diasztolés nyomás > 90 Hgmm).

• Súlyos bélbetegség, beleértve, de nem kizárólagosan:

  1. Peptikus fekélybetegség az első adagolást megelőző 3 hónapban. Vizsgálati termék: TST003 Vizsgálat száma: TST003-1001 Vizsgálati jegyzőkönyv Verzió: 1.0, 2022. július 22. Bizalmas 34/105 oldal
  2. Klinikailag jelentős gasztrointesztinális vérzés, amelyet haematemesis, hematochezia vagy melena igazolt az első adagolást megelőző elmúlt 3 hónapban, anélkül, hogy endoszkópiával vagy kolonoszkópiával dokumentált volna.
  3. Aktív vastagbélgyulladás, amely az első adagolást megelőző 4 héten belül folyamatos kezelést igényel, beleértve a fertőző vastagbélgyulladást, a besugárzásos vastagbélgyulladást és az ischaemiás vastagbélgyulladást.
  4. Colitis ulcerosa vagy Crohn-betegség anamnézisében.
• Aktív vagy kontrollálatlan fertőzések, amelyek IV antibiotikumot, vírusellenes vagy gombaellenes szert igényelnek.
• Aktív vírusos (bármilyen etiológiájú) hepatitis, kivéve, ha a vírusterhelés a határérték alatt van (hepatitis B vírus (HBV) dezoxiribonukleinsav (DNS) < 1000 kópia/ml vagy 200 NE/ml; hepatitis C vírus (HCV) ribonukleinsav (RNS) számszerűsítési határ alatt).
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma.
• Terhes vagy szoptató nőstények.
• Ismert túlérzékenysége a gyógyszerkészítményben lévő hatóanyagokkal vagy inaktív összetevőkkel szemben.
• Más antitestekkel szembeni korábbi súlyos túlérzékenység, ami a vizsgáló véleménye szerint a vizsgált gyógyszerrel szembeni fokozott túlérzékenység lehetőségére utal.
• Jelenleg vizsgálati terápiában vesz részt és részesül, vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kapott, vagy vizsgálóeszközt használt a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 4 héten belül.
• Bármilyen súlyos állapotra, egyidejű terápiára (pl. pszichiátriai, kábítószerrel való visszaélésre) vagy laboratóriumi eltérésre utaló kórelőzmény vagy jelenlegi bizonyíték van, amely megzavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, megzavarhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy a vizsgáló véleménye szerint nem az alany érdekét szolgálja a részvétel.

További kizárási kritériumok csak az 1b. szakaszhoz

• Előzetes kezelés GREM1 célzott terápiával.
• Aktív egyéb rosszindulatú daganatok egyidejűleg a vizsgált gyógyszer első adagolását megelőző 3 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt in situ méhnyakrák, a bőr lokális laphámsejtes karcinóma, lokalizált bazálissejtes karcinóma, in situ duktális emlőkarcinóma és lokalizált prosztatarák.