Une première étude humaine de phase 1 sur TST003 chez des sujets atteints de tumeurs solides

Critère d'intégration:

• Avoir au moins 18 ans au moment du consentement éclairé.
• Accord volontaire de fournir un consentement éclairé écrit et la volonté et la capacité de se conformer à tous les aspects du protocole.
• Pour la partie de phase 1a : sujets atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques non résécables, diagnostiquées histologiquement ou cytologiquement des tumeurs solides (l'expression de GREM1 est déterminée dans le laboratoire central).
• Sujets qui ont une progression tumorale pendant ou après un traitement antérieur et pour lesquels il n'existe aucun traitement standard qui conférerait un bénéfice clinique.
• Au moins 1 lésion mesurable selon RECIST v1.1 (Phase Ib Partie uniquement).
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
• Espérance de vie de 12 semaines ou plus.
• Fonction rénale adéquate définie comme une créatinine ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ou une clairance de la créatinine calculée ≥ 40 mL/min selon la formule de Cockcroft et Gault avec des taux de créatinine > 1,5 × LSN.

• Fonction adéquate de la moelle osseuse :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 ×103/L) ;
  • Plaquettes ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 × 109/L) ;
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL ;
• Fonction de coagulation sanguine adéquate, mise en évidence par un rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et un temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 LSN (sauf si les sujets reçoivent une anticoagulation thérapeutique qui affecte ces paramètres, et les patients recevant une anticoagulation thérapeutique doivent être sous dose stable).
• Fonction hépatique adéquate comme en témoigne la bilirubine ≤ 1,5 × LSN et l'alanine aminotransférase (ALT) et l'aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 × LSN.

Produit expérimental : TST003 Numéro d'étude : TST003-1001 Protocole d'étude Version : 1.0, 22 juillet 2022 Confidentiel Page 32 sur 105

- Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter de suivre les instructions relatives à la (aux) méthode(s) de contraception pendant la période de traitement et pendant au moins 90 jours après la dernière dose de TST003. Les méthodes de contraception doivent être conformes aux réglementations locales. Reportez-vous à l'annexe 2 pour les détails et les définitions de WOCBP, les femmes ménopausées et les conseils en matière de contraception.

Critère d'exclusion:

• Métastases du système nerveux central (SNC) non traitées ou symptomatiques. Remarque : Les sujets présentant des métastases asymptomatiques du SNC traitées sont éligibles à condition qu'ils soient cliniquement stables et qu'ils n'aient pas besoin de stéroïdes pendant au moins 4 semaines après un traitement dirigé contre le SNC sont éligibles pour participer à l'étude.
• Traitement anticancéreux systémique antérieur (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique ou thérapie ciblée ou phytothérapie) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant la première dose du médicament à l'étude.
• Radiation radicale ou thérapies loco-régionales (chimioembolisation transartérielle ou ablation par radiofréquence) dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude ; radiothérapie palliative sur une lésion non cible dans les 2 semaines précédant l'administration du médicament à l'étude.
• Toute toxicité non résolue de grade 2 ou plus d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie.
• Tout médicament à base de plantes sans intention anti-tumorale dans la semaine précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, de pneumonite non infectieuse ou de maladies pulmonaires non contrôlées, y compris, mais sans s'y limiter, la fibrose pulmonaire, la pneumonite active.
• Maladie cardiovasculaire grave, y compris accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, infarctus du myocarde ou angor instable, insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) ou arythmie incontrôlée dans les 6 mois suivant la première dose.
• A l'intervalle QT moyen corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) allongé à > 450 millisecondes (ms) chez les hommes et > 470 ms chez les femmes sur la base d'un ECG à 12 dérivations en trois exemplaires, ou avec des antécédents de facteurs de risque supplémentaires de torsade de pointes ( ex., insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long ou mort subite inexpliquée de moins de 40 ans chez des parents au premier degré).
• Hypertension non contrôlée (pression systolique > 150 mmHg ou pression diastolique > 90 mmHg).

• Maladie intestinale grave, y compris, mais sans s'y limiter :

  1. Ulcère gastro-duodénal au cours des 3 derniers mois précédant la première dose. Produit expérimental : TST003 Numéro d'étude : TST003-1001 Protocole d'étude Version : 1.0, 22 juillet 2022 Confidentiel Page 34 sur 105
  2. Hémorragie gastro-intestinale cliniquement significative, mise en évidence par une hématémèse, une hématochézie ou un méléna au cours des 3 derniers mois précédant la première dose sans preuve de résolution documentée par endoscopie ou coloscopie.
  3. Colite active nécessitant un traitement continu dans les 4 semaines précédant la première dose, y compris la colite infectieuse, la colite radique et la colite ischémique.
  4. Antécédents de rectocolite hémorragique ou de maladie de Crohn.
• Infections actives ou non contrôlées nécessitant une IV d'antibiotiques, d'antiviraux ou d'antifongiques.
• Hépatite virale active (toute étiologie) sauf avec une charge virale inférieure à la limite de quantification (virus de l'hépatite B (VHB) acide désoxyribonucléique (ADN) < 1000 copies/mL ou 200 UI/mL ; virus de l'hépatite C (VHC) acide ribonucléique (ARN) en dessous de la limite de quantification).
• Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connue ou syndrome d'immunodéficience acquise connu.
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• A une hypersensibilité connue aux substances médicamenteuses ou aux ingrédients inactifs du produit pharmaceutique.
• Hypersensibilité sévère antérieure à d'autres anticorps, ce qui, de l'avis de l'investigateur, suggère un potentiel accru d'hypersensibilité au médicament à l'étude.
• Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif d'étude dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
• A des antécédents ou des preuves actuelles d'une maladie grave, d'une thérapie concomitante (par exemple, psychiatrique, toxicomanie) ou d'une anomalie de laboratoire qui pourrait confondre l'interprétation des résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou est pas dans le meilleur intérêt du sujet de participer, de l'avis de l'investigateur.

Critères d'exclusion supplémentaires pour la partie Phase 1b uniquement

• Traitement antérieur avec une thérapie ciblée GREM1.
• Autre tumeur maligne active concomitante dans les 3 ans précédant la première dose du médicament à l'étude, à l'exception du carcinome cervical in situ traité de manière adéquate, du cancer épidermoïde localisé de la peau, du carcinome basocellulaire localisé, du carcinome canalaire in situ du sein et du cancer de la prostate localisé.