Un primer estudio de fase 1 en humanos de TST003 en sujetos con tumores sólidos

Criterios de inclusión:

• Tener al menos 18 años de edad en el momento del consentimiento informado.
• Acuerdo voluntario para proporcionar el consentimiento informado por escrito y la voluntad y la capacidad de cumplir con todos los aspectos del protocolo.
• Para la Parte Fase 1a: Sujetos con diagnóstico histológico o citológico de tumores sólidos metastásicos o localmente avanzados irresecables Para la Parte Fase 1b: Sujetos con EC, GC, CRC, CRPC, BC, NSCLC u otro tipo con diagnóstico histológico o citológico irresecable localmente avanzado o metastásico GREM1 positivo de tumores sólidos (la expresión de GREM1 se determina en el laboratorio central).
• Sujetos que tienen progresión del tumor durante o después de la terapia previa y para quienes no existe una terapia estándar que confiera un beneficio clínico.
• Al menos 1 lesión medible según RECIST v1.1 (solo parte de fase Ib).
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.
• Esperanza de vida de 12 semanas o más.
• Función renal adecuada definida como creatinina ≤1,5 ​​× límite superior normal (ULN) o aclaramiento de creatinina calculado ≥40 ml/min según la fórmula de Cockcroft y Gault con niveles de creatinina >1,5 ×LSN.

• Función adecuada de la médula ósea:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 × 103/L);
  • Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 × 109/L);
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL;
• Función adecuada de la coagulación de la sangre como lo demuestra un índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 y un tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 ULN (a menos que los sujetos estén recibiendo anticoagulación terapéutica que afecte estos parámetros, y los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben estar en un dosis estable).
• Función hepática adecuada evidenciada por bilirrubina ≤1,5 ​​× LSN y alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤3 × LSN.

Producto en investigación: TST003 Número de estudio: TST003-1001 Protocolo de estudio Versión: 1.0, 22 de julio de 2022 Confidencial Página 32 de 105

- Las mujeres en edad fértil (WOCBP) y los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones sobre los métodos anticonceptivos durante el período de tratamiento y durante al menos 90 días después de la última dosis de TST003. Los métodos anticonceptivos deben ser consistentes con las regulaciones locales. Consulte el Apéndice 2 para obtener detalles y definiciones de WOCBP, mujeres posmenopáusicas y orientación sobre anticoncepción.

Criterio de exclusión:

• Metástasis del sistema nervioso central (SNC) no tratadas o sintomáticas. Nota: Los sujetos con metástasis asintomáticas del SNC tratadas son elegibles siempre que hayan estado clínicamente estables y no hayan requerido esteroides durante al menos 4 semanas después de la terapia dirigida al SNC. Son elegibles para participar en el estudio.
• Tratamiento anticanceroso sistémico previo (quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica o terapia dirigida o medicina herbaria) dentro de las 4 semanas o 5 semividas (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Radiación radical o terapias locales-regionales (quimioembolización transarterial o ablación por radiofrecuencia) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; radioterapia paliativa a una lesión no diana dentro de las 2 semanas anteriores al fármaco del estudio.
• Cualquier toxicidad de grado 2 o superior no resuelta de una terapia anticancerosa anterior, excepto la alopecia.
• Cualquier medicamento a base de hierbas sin intención antitumoral dentro de una semana antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis no infecciosa o enfermedades pulmonares no controladas, incluidas, entre otras, fibrosis pulmonar, neumonitis activa.
• Enfermedad cardiovascular grave, incluido accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, infarto de miocardio o angina inestable, insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) o arritmia no controlada dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis.
• ¿Tiene el intervalo QT promedio corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) prolongado a > 450 milisegundos (ms) en hombres y > 470 ms en mujeres según un ECG de 12 derivaciones por triplicado, o con antecedentes de factores de riesgo adicionales para torsade de pointes ( ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable menor de 40 años en familiares de primer grado).
• Hipertensión no controlada (presión sistólica > 150 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg).

• Enfermedad intestinal grave, que incluye pero no se limita a:

  1. Enfermedad de úlcera péptica en los últimos 3 meses antes de la primera dosis. Producto en investigación: TST003 Número de estudio: TST003-1001 Protocolo de estudio Versión: 1.0, 22 de julio de 2022 Confidencial Página 34 de 105
  2. Sangrado gastrointestinal clínicamente significativo evidenciado por hematemesis, hematoquecia o melena en los últimos 3 meses antes de la primera dosis sin evidencia de resolución documentada por endoscopia o colonoscopia.
  3. Colitis activa que requiere tratamiento continuo dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis, incluida la colitis infecciosa, la colitis por radiación y la colitis isquémica.
  4. Antecedentes de colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn.
• Infecciones activas o no controladas que requieren IV de antibióticos, antivirales o antifúngicos.
• Hepatitis viral activa (cualquier etiología) excepto con la carga viral por debajo del límite de cuantificación (ácido desoxirribonucleico (ADN) del virus de la hepatitis B (VHB) < 1000 copias/mL o 200 UI/mL; ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis C (VHC) por debajo del límite de cuantificación).
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido.
• Mujeres que están embarazadas o amamantando.
• Tiene hipersensibilidad conocida a las sustancias farmacéuticas o a los ingredientes inactivos del producto farmacéutico.
• Hipersensibilidad grave previa a otros anticuerpos, lo que, en opinión del investigador, sugiere un mayor potencial de hipersensibilidad al fármaco del estudio.
• Está participando actualmente y recibiendo la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o utilizó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición grave, terapia concurrente (p. ej., psiquiátrica, abuso de sustancias) o anormalidad de laboratorio que podría confundir la interpretación de los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o es no en el mejor interés del sujeto para participar, en la opinión del investigador.

Criterios de exclusión adicionales solo para la Parte de la Fase 1b

• Tratamiento previo con una terapia dirigida GREM1.
• Otras neoplasias malignas activas simultáneas en los 3 años anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, excepto el carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente, el cáncer de piel de células escamosas localizado, el carcinoma de células basales localizado, el carcinoma ductal in situ de mama y el cáncer de próstata localizado.