Een first-in-human, fase 1-studie van TST003 bij proefpersonen met solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Ten minste 18 jaar oud op het moment van geïnformeerde toestemming.
• Vrijwillige overeenkomst om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en de bereidheid en het vermogen om alle aspecten van het protocol na te leven.
• Voor fase 1a deel: Proefpersonen met histologisch of cytologisch gediagnosticeerde inoperabele lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren Voor Fase 1b deel: Proefpersonen met histologisch of cytologisch gediagnosticeerde inoperabele lokaal gevorderde of gemetastaseerde GREM1-positieve EC, GC, CRC, CRPC, BC, NSCLC of ander type van solide tumoren (GREM1-expressie wordt bepaald in centraal laboratorium).
• Proefpersonen die tumorprogressie hebben tijdens of na eerdere therapie en voor wie geen standaardtherapie bestaat die klinisch voordeel zou opleveren.
• Ten minste 1 meetbare laesie per RECIST v1.1 (alleen fase Ib-onderdeel).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1.
• Levensverwachting van 12 weken of meer.
• Adequate nierfunctie gedefinieerd als creatinine ≤1,5 ​​× bovengrens van normaal (ULN) of berekende creatinineklaring ≥40 ml/min volgens de formule van Cockcroft en Gault met creatininewaarden >1,5 ×ULN.

• Adequate beenmergfunctie:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 ×103/l);
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 × 109/l);
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl;
• Adequate bloedstollingsfunctie zoals blijkt uit een International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 ULN (tenzij proefpersonen therapeutische antistolling krijgen die deze parameters beïnvloedt, en patiënten die therapeutische antistolling krijgen op een stabiele dosis).
• Adequate leverfunctie zoals blijkt uit bilirubine ≤1,5 ​​× ULN en alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤3×ULN.

Onderzoeksproduct: TST003 Studienummer: TST003-1001 Studieprotocol Versie: 1.0, 22 juli 2022 Vertrouwelijk Pagina 32 van 105

- Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) en mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis TST003. Anticonceptiemethoden moeten in overeenstemming zijn met de lokale regelgeving. Raadpleeg bijlage 2 voor details en definities van WOCBP, postmenopauzale vrouwen en richtlijnen voor anticonceptie.

Uitsluitingscriteria:

• Onbehandelde of symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Opmerking: Proefpersonen met asymptomatisch behandelde CZS-metastasen komen in aanmerking op voorwaarde dat ze klinisch stabiel zijn en gedurende ten minste 4 weken na op het CZS gerichte therapie geen steroïden nodig hebben, in aanmerking komen voor deelname aan de studie.
• Voorafgaande systemische behandeling tegen kanker (chemotherapie, immunotherapie, biologische therapie of gerichte therapie of kruidengeneeskunde) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Radicale bestraling of lokaal-regionale therapieën (transarteriële chemo-embolisatie of radiofrequente ablatie) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; palliatieve radiotherapie van een niet-doellaesie binnen 2 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Elke onopgeloste graad 2 of hogere toxiciteit van eerdere antikankertherapie behalve alopecia.
• Elk kruidengeneesmiddel zonder antitumorintentie binnen een week vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Geschiedenis van interstitiële longziekte, niet-infectieuze pneumonitis of ongecontroleerde longziekten, inclusief maar niet beperkt tot longfibrose, actieve pneumonitis.
• Ernstige hart- en vaatziekten, waaronder cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval, myocardinfarct of onstabiele angina, New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV hartfalen of ongecontroleerde aritmie binnen 6 maanden na de eerste dosis.
• Heeft het gemiddelde gecorrigeerde QT-interval door Fridericia's formule (QTcF) verlenging tot > 450 milliseconde (ms) bij mannen en > 470 ms bij vrouwen op basis van 12-afleidingen ECG in drievoud, of met een voorgeschiedenis van aanvullende risicofactoren voor torsade de pointes ( hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden).
• Ongecontroleerde hypertensie (systolische druk >150 mmHg of diastolische druk > 90 mmHg).

• Ernstige darmziekte, inclusief maar niet beperkt tot:

  1. Maagzweer in de afgelopen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosering. Onderzoeksproduct: TST003 Studienummer: TST003-1001 Studieprotocol Versie: 1.0, 22 juli 2022 Vertrouwelijk Pagina 34 van 105
  2. Klinisch significante gastro-intestinale bloeding zoals blijkt uit hematemesis, hematochezie of melena in de afgelopen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosering zonder bewijs van herstel gedocumenteerd door endoscopie of colonoscopie.
  3. Actieve colitis die voortdurende behandeling vereist binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosering, waaronder infectieuze colitis, colitis door bestraling en ischemische colitis.
  4. Geschiedenis van colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn.
• Actieve of ongecontroleerde infecties die IV van antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen vereisen.
• Actieve virale (elke etiologie) hepatitis behalve met een virale belasting onder de kwantificatielimiet (hepatitis B-virus (HBV) deoxyribonucleïnezuur (DNA) < 1000 kopieën/ml of 200 IE/ml; hepatitis C-virus (HCV) ribonucleïnezuur (RNA) onder de kwantificeringsgrens).
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom.
• Vrouwtjes die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Heeft een bekende overgevoeligheid voor de geneesmiddelsubstanties of niet-actieve ingrediënten in het geneesmiddel.
• Eerdere ernstige overgevoeligheid voor andere antilichamen, wat naar de mening van de onderzoeker wijst op een verhoogde kans op overgevoeligheid voor het onderzoeksgeneesmiddel.
• Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie gekregen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een ernstige aandoening, gelijktijdige therapie (bijv. psychiatrisch, middelenmisbruik) of laboratoriumafwijking die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan verwarren, de deelname van de proefpersoon voor de volledige duur van het onderzoek kan verstoren, of is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar de mening van de onderzoeker.

Aanvullende uitsluitingscriteria alleen voor fase 1b deel

• Voorafgaande behandeling met een GREM1-gerichte therapie.
• Gelijktijdige actieve andere maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan de eerste dosering van het onderzoeksgeneesmiddel behalve adequaat behandeld cervicaal carcinoom in situ, gelokaliseerde plaveiselcelkanker van de huid, gelokaliseerd basaalcelcarcinoom, ductaal carcinoom in situ van de borst en gelokaliseerde prostaatkanker.