En första-i-människa, fas 1-studie av TST003 i försökspersoner med solida tumörer

Inklusionskriterier:

• Minst 18 år vid tidpunkten för informerat samtycke.
• Frivilligt avtal om att ge skriftligt informerat samtycke och viljan och förmågan att följa alla aspekter av protokollet.
• För Fas 1a-del: Försökspersoner med histologiskt eller cytologiskt diagnostiserade inoperbara lokalt avancerade eller metastaserande solida tumörer För Fas 1b-del: Försökspersoner med histologiskt eller cytologiskt diagnostiserat inoperabelt lokalt avancerad eller metastaserad GREM1-positiv EC, GC, CRC, CRPC, BC, NSCLC eller annan typ av solida tumörer (GREM1-uttryck bestäms i centralt labb).
• Patienter som har tumörprogression under eller efter tidigare behandling och för vilka det inte finns någon standardterapi som skulle ge klinisk nytta.
• Minst 1 mätbar lesion per RECIST v1.1 (endast Fas Ib del).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1.
• Förväntad livslängd på 12 veckor eller mer.
• Adekvat njurfunktion definierad som kreatinin ≤1,5 ​​× övre normalgräns (ULN) eller beräknad kreatininclearance ≥40 mL/min enligt Cockcrofts och Gaults formel med kreatininnivåer >1,5 ×ULN.

• Tillräcklig benmärgsfunktion:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 × 103/L);
  • Blodplättar ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 × 109/L);
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL;
• Adekvat blodkoagulationsfunktion, vilket framgår av ett internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5 och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 ULN (såvida inte försökspersoner får terapeutisk antikoagulering som påverkar dessa parametrar, och patienter som får terapeutisk antikoagulering bör vara på akoagulation stabil dos).
• Adekvat leverfunktion, vilket framgår av bilirubin ≤1,5 ​​× ULN och alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) ≤3×ULN.

Undersökningsprodukt: TST003 Studienummer: TST003-1001 Studieprotokoll Version: 1.0, 22 juli 2022 Konfidentiellt Sida 32 av 105

- Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under behandlingsperioden och i minst 90 dagar efter den sista dosen av TST003. Preventivmedelsmetoder bör överensstämma med lokala bestämmelser. Se bilaga 2 för detaljer och definitioner av WOCBP, postmenopausala kvinnor och vägledning för preventivmedel.

Exklusions kriterier:

• Obehandlade eller symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS). Obs: Försökspersoner med asymtomatiskt behandlade CNS-metastaser är kvalificerade förutsatt att de har varit kliniskt stabila och inte har behövt steroid under minst 4 veckor efter CNS-inriktad terapi är kvalificerade för studiestart.
• Tidigare systemisk anti-cancerbehandling (kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi eller riktad terapi eller örtmedicin) inom 4 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före den första dosen av studieläkemedlet.
• Radikal strålning eller lokala regionala terapier (transarteriell kemoembolisering eller radiofrekvensablation) inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet; palliativ strålbehandling mot en icke-målskada inom 2 veckor före studieläkemedlet.
• Eventuell olöst grad 2 eller högre toxicitet från tidigare anticancerterapi förutom alopeci.
• Alla växtbaserade läkemedel utan antitumöravsikt inom en vecka före den första dosen av studieläkemedlet.
• Historik med interstitiell lungsjukdom, icke-infektiös pneumonit eller okontrollerade lungsjukdomar, inklusive men inte begränsat till lungfibros, aktiv pneumonit.
• Allvarlig kardiovaskulär sjukdom, inklusive cerebrovaskulär olycka, övergående ischemisk attack, hjärtinfarkt eller instabil angina, New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt eller okontrollerad arytmi inom 6 månader efter den första dosen.
• Har det genomsnittliga korrigerade QT-intervallet genom Fridericias formel (QTcF) förlängning till > 450 millisekund (ms) hos män och > 470 ms hos kvinnor baserat på 12-avlednings-EKG i tre exemplar, eller med en historia av ytterligare riskfaktorer för torsade de pointes ( hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år hos första gradens släktingar).
• Okontrollerad hypertoni (systoliskt tryck >150 mmHg eller diastoliskt tryck > 90 mmHg).

• Allvarlig tarmsjukdom, inklusive men inte begränsat till:

  1. Magsår under de senaste 3 månaderna före den första dosen. Undersökningsprodukt: TST003 Studienummer: TST003-1001 Studieprotokoll Version: 1.0, 22 juli 2022 Konfidentiellt Sida 34 av 105
  2. Kliniskt signifikant gastrointestinal blödning som påvisas av hematemes, hematochezi eller melena under de senaste 3 månaderna före den första dosen utan tecken på upplösning dokumenterad genom endoskopi eller koloskopi.
  3. Aktiv kolit som kräver pågående behandling inom 4 veckor före den första dosen, inklusive infektiös kolit, strålningskolit och ischemisk kolit.
  4. Historik av ulcerös kolit eller Crohns sjukdom.
• Aktiva eller okontrollerade infektioner som kräver IV av antibiotika, antivirala medel eller svampdödande medel.
• Aktiv viral (valfri etiologi) hepatit utom med virusmängden under kvantifieringsgränsen (hepatit B-virus (HBV) deoxiribonukleinsyra (DNA) < 1000 kopior/mL eller 200 IE/mL; hepatit C-virus (HCV) ribonukleinsyra (RNA) under kvantifieringsgränsen).
• Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom.
• Kvinnor som är gravida eller ammar.
• Har känd överkänslighet mot antingen läkemedelssubstanserna eller inaktiva ingredienser i läkemedelsprodukten.
• Tidigare allvarlig överkänslighet mot andra antikroppar, vilket enligt utredarens uppfattning tyder på en ökad risk för överkänslighet mot studieläkemedel.
• Deltar för närvarande och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en undersökningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
• Har en historia eller aktuella bevis för något allvarligt tillstånd, samtidig behandling (t.ex. psykiatrisk, drogmissbruk) eller laboratorieavvikelse som kan förvirra tolkningen av studieresultaten, störa försökspersonens deltagande under hela försökets varaktighet, eller är inte i försökspersonens bästa att delta, enligt utredarens uppfattning.

Ytterligare uteslutningskriterier endast för fas 1b del

• Tidigare behandling med en GREM1 riktad terapi.
• Samtidig aktiv annan malignitet inom 3 år före den första dosen av studieläkemedlet förutom adekvat behandlat livmoderhalscancer in situ, lokaliserad skivepitelcancer i huden, lokaliserad basalcellscancer, duktalt karcinom in situ i bröstet och lokaliserad prostatacancer.